湖南省儿童医院研究者们揭示了先天淋巴样细胞的免疫调节机制

来源：100医药网原创 2023-07-18 09:50

固有淋巴样细胞作为主要的组织内固有免疫细胞，具有淋巴样形态，但缺乏重排的抗原受体，在感染、慢性炎症和组织维持等环境中调节免疫。

固有淋巴样细胞作为主要的组织内固有细胞，具有淋巴样形态，但缺乏重排的抗原受体，在感染、慢性炎症和组织维持等环境中调节免疫。尤其是作为辅助性T细胞(Th17)的天然免疫对应物，第3组ILC3(ILC3s)在肠道中丰富，通过产生细胞因子(如IL-17和IL-22)或通过与其他免疫细胞的直接细胞相互作用来调节上皮屏障和肠道免疫。

功能失调的ILC3在肠道感染和炎症期间发生。然而，ILC3功能障碍在肠道疾病中的具体作用和机制仍然很大程度上是未知的。

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近日，来自湖南省儿童医院研究者们在Acta Pharmacologica Sinica杂志上发表了题为 mTORC2 acts as a gatekeeper for mTORC1 deficiency-mediated impairments in ILC3 development 的文章，该研究揭示了mTORC1作为ILC3异质性的变阻器，当mTORC1活性降低时，mTORC2保护ILC3免受细胞和免疫活性的严重损失。

第3组天然淋巴样细胞(ILC3s)是肠道免疫和屏障功能的介体。最近的研究已经研究了哺乳动物靶标雷帕霉素复合体(MTOR)在ILC3s中的作用，但mTORC1相关的机制和mTORC2之间参与调节ILC3稳态的mTORC1和mTORC2之间的信号仍不清楚。

在这项研究中，研究者发现mTORC1而不是mTORC2在ILC3的发育、IL-22的产生和ILC3介导的肠道内稳态中起关键作用。单细胞RNA测序显示，mTORC1缺乏导致ILC3异质性的破坏，显示向ILC1样表型分化的增加。机制上，mTORC1缺乏降低了NFIL3的表达，NFIL3是ILC3发生的关键转录因子。

野生型ILC3s经IL-23激活后，mTORC1和mTORC2的活性均升高，而用Raptor缺失或雷帕霉素抑制mTORC1后，mTORC2的活性增加。以往的研究表明，mTORC1的主要下游靶点S6K可以直接磷酸化Rictor，从而抑制mTORC2的活性。

研究数据发现，雷帕霉素抑制mTORC1活性减少了ILC3s中Rictor的磷酸化。在Raptor缺失的ILC3s中，通过杂合或纯合子敲除Rictor来逆转mTORC2活性增加的情况，会导致mTORC1缺陷小鼠严重的ILC3丢失和完全的肠道感染易感性(100%死亡率)。

单细胞RNA测序(scRNA-seq)显示mTORC1是ILC3异质性的调节因子

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综上所述，本研究结果证实了mTORC1通过维持NFIL3的表达在维持ILC3的动态平衡中的关键作用。MTORC1的激活通过直接磷酸化Rictor来抑制mTORC2的活性，而mTORC2活性的升高则保护ILC3不受mTORC1活性降低时细胞数量的严重减少。本研究的发现扩大了目前关于mTOR信号通路在ILC3稳态和ILC3介导的肠道防御中的调节的知识。（ 100yiyao.com）

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