MN:福建医科大学陈晓春/张静团队发现,乙酸盐或是中晚期阿尔茨海默病的潜在疗法! |
来源:生物世界 2023-08-14 17:47
值得一提的是,他们发现ACSS2的底物三乙酸甘油酯竟然在ACSS2水平降低的5×FAD小鼠中也发挥了同样的功效,这意味着这一物质有成为药物的潜力。近日,由福建医科大学附属协和医院神经内科陈晓春/张静领衔的研究团队,在著名期刊《分子神经退行性疾病》(MN)上发表重要研究成果[1]。
他们发现,乙酰辅酶A合成酶2(ACSS2)是认知障碍的一个关键分子开关,AD小鼠模型和AD患者大脑中ACSS2的表达下调,会加剧突触可塑性的损伤。好消息是,促进ACSS2表达的药物或乙酸盐补充剂可以挽救突触损伤,有望成为中晚期AD的治疗策略。
福建医科大学林颖彬、林安澜和蔡莉莉为论文的共同第一作者。
论文首页截图
我们都知道,突触可塑性受损和突触丢失,是临床前AD进展为轻度认知障碍(MCI)和痴呆的关键因素。因此,如果能找到恢复突触可塑性的方法,就有望改善中晚期AD患者的生存状况。
已经有研究表明,组蛋白乙酰化在突触可塑性中发挥了重要的作用。这让陈晓春/张静团队将注意力放在了ACSS2和它的底物乙酸盐上。因为,ACSS2可以催化乙酸盐合成乙酰辅酶A,而乙酰辅酶A又是乙酰供体,可以为组蛋白乙酰化提供底物。
不过,目前仍不清楚ACSS2是否参与了AD大脑突触可塑性,以及补充ACSS2底物(乙酸盐)是否能增强突触可塑性并改善认知。
因此陈晓春/张静团队先研究了AD小鼠模型5 FAD和AD患者大脑中ACSS2的表达情况。结果发现,在小鼠2个月或5个月大时没变化;但是在小鼠8-10个月大时,Acss2的mRNA水平明显下降,ACSS2蛋白水平也下降。他们还发现,与健康人相比,死亡的AD患者颞叶皮层中ACSS2蛋白水下降。
这些结果表明,AD患者和5 FAD小鼠大脑中ACSS2的水平确实降低了。
ACSS2水平的变化
基于5 FAD小鼠的研究还表明,ACSS2的减少伴随着乙酰辅酶A和组蛋白乙酰化水平的降低,以及空间认知能力下降;而提升ACSS2的蛋白水平,可以提升小鼠的空间学习和记忆能力,改善晚期AD小鼠模型的认知能力。
如此看来,ACSS2确实能影响突触可塑性,进而影响认知功能。
随后,陈晓春/张静团队分析了ACSS2过表达小鼠的转录组数据,发现与 谷氨酸能突触 等相关的突触可塑性相关信号通路确实上调了。
上调的信号通路
谷氨酸能突触通路受到ACSS2调节这一发现吸引了陈晓春/张静团队的注意。
原来中年5 FAD小鼠海马中谷氨酸受体的转录和表达降低了,而ACSS2蛋白水平的提高可以通过组蛋白乙酰化来恢复谷氨酸受体水平,从而恢复突触可塑性。
值得一提的是,他们还发现,上调ACSS2对突触功能的挽救效果与典型的AD病理学特征改善无关。
机制示意图
在研究的最后,陈晓春/张静团队探索了ACSS2的底物三乙酸甘油酯(GTA,一种获得美国批准的食品添加剂)是否可以发挥类似的保护作用。
他们给8个月大的5 FAD小鼠或野生型小鼠每天用三乙酸甘油酯(2克/千克/天)灌胃,治疗时间持续1个月,然后分析小鼠大脑中与AD相关的病理变化。
研究结果提示,即使是补充ACSS2的底物,也可提升老龄5 FAD小鼠的组蛋白乙酰化水平,上调谷氨酸受体的表达,进而改善突触可塑性并缓解小鼠的认知障碍。一旦敲除编码ACSS2的基因,补充三乙酸甘油酯的效果就会消失。
机制示意图
总的来说,陈晓春/张静团队证实了ACSS2通过组蛋白乙酰化调控突触可塑性,对认知的维持发挥了重要的作用。由于AD患者大脑中ACSS2水平下降,未来上调ACSS2蛋白水平的药物,或者其他激活这条通路的药物有望成为中晚期AD的潜在治疗方案。
值得一提的是,他们发现ACSS2的底物三乙酸甘油酯竟然在ACSS2水平降低的5 FAD小鼠中也发挥了同样的功效,这意味着这一物质有成为药物的潜力。当然,三乙酸甘油酯对AD患者是否有效,仍需临床研究证实。在临床研究取得阳性结果之前,不建议AD患者自行使用三乙酸甘油酯。
参考文献:
[1].Lin Y, Lin A, Cai L, et al. ACSS2-dependent histone acetylation improves cognition in mouse model of Alzheimer s disease. Mol Neurodegener. 2023;18(1):47. doi:10.1186/s13024-023-00625-4
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