猪猪立大功!JAMA子刊:猪肾脏可在人体内正常运转一周,异种器官移植再获重大进展! |
来源:100医药网原创 2023-08-25 17:32
美国有3700万成年人患有慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD),其中许多人最终会发展为终末期肾病(endstage kidney disease, ESKD)。肾移植是美国有3700万成年人患有慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD),其中许多人最终会发展为终末期肾病(endstage kidney disease, ESKD)。肾移植是终末期肾病患者的金标准疗法,但在美国每年仅2万5千人能够接受肾脏移植。由于器官移植供需差距巨大,四成等待肾移植的患者会在5年的苦苦等待中死亡。我国器官移植同样存在巨大供需缺口,每年有约30万人等候器官移植,却只有1万余人能通过器官移植获得新生。
为什么选择基因编辑猪
长期以来,科学家们一直试图通过使用动物器官来解决器官资源短缺问题,这一领域被称为异种移植。猪已经成为这项研究的主要焦点,因为它们的器官在解剖学上与人类器官相似,而且猪能够以高度可控的方式繁殖。
但是,简单地将另一个物种的器官移植到一个人身上,会引起超急性排斥反应,是异种移植面临的第一个障碍。其次,动物体身上携带很多病毒,随着器官移植到人体,动物源病毒如何影响人类,是面临的第二个障碍。
基于基因编辑技术,美国再生医学公司Revivicor致力于开发用于器官移植的猪品种。2022年,该公司培育的基因编辑猪心脏,成功移植给一名57岁心脏功能衰竭的患者()。虽然受试者在术后2个月死亡(),但该研究在异种移植领域极具划时代意义。
https://www.revivicor.com官网截图
阿拉巴马大学伯明翰分校器官移植中心主任Jayme E. Locke团队、纽约大学朗格尼移植研究所主任罗伯特 蒙哥马利博士Robert Montgomery团队近2年在异种肾脏移植领域取得了重大进展,证明异种移植是解决肾脏来源短缺的一种潜在方法。通过将基因编辑猪的肾脏移植到脑死亡患者的体内,发现异种移植的肾脏可以产生尿液,但无法清除肌酐。然而,清除肌酐是肾脏维持生命的必要功能,迄今为止,还没有研究表明异种移植后的肾脏功能足以维持生命。
(doi:10.1111/ajt.16930)
(doi:10.1056/NEJMoa2120238)
2023年8月16日,阿拉巴马大学伯明翰分校的Jayme E. Locke团队,以《Normal Graft Function After Pig-to-Human Kidney Xenotransplant》为题,在 surgery杂志上报道了突破性成果,转基因猪的肾脏可在人体内正常运转一周。
doi:10.1001/jamasurg.2023.2774
肾脏供体
本项肾脏异种移植研究用的基因编辑猪同样来自Revivicor公司,供体猪带有10个基因修饰,包括4个猪基因敲降和敲除(GTKO、CMAH、B4GALNT2、GHR)和6个人基因插入(CD46、CD55、CD47、THBD、PRORC、HMOX1)。供体猪经过全身麻醉后,被实施安乐死。肾脏被取出后,用器官保存液(University of Wisconsin solution,UW液)冲洗,然后进行无菌包装。在冰上冷藏的条件下运送到阿拉巴马大学移植中心。
实验对象
年龄在18岁或以上的脑死亡患者,而且无法进行器官捐献,其家属签署了参与研究的知情同意书。在研究期间,受试者在重症监护室接受心肺支持。
成功案例:术后排尿功能正常
一位50多岁的受试者,患有急性肾损伤叠加2期慢性肾脏病,具有病史,肾移植前接受双侧自体肾切除并停止透析治疗。
受试者在异种移植前24小时接受了补体抑制剂治疗(抗C5抗体、依库珠单抗),随后接受了标准诱导治疗(阿舒美达、抗胸腺细胞球蛋白(总计6 mg/kg)、利妥昔单抗)。维持性抑制治疗包括他克莫司、霉酚酸酯和强的松。从术后第2天到研究研究,他克莫司水平维持在8-10 ng/dL。
外科医生将猪肾脏进行整体移植,猪与死者右侧髂总动脉和下腔静脉远端连接,猪输尿管与死者膀胱连接。在再灌注4分钟内,猪肾脏能够产生尿液,在最初的24小时内产生超过37L的尿液。随着时间的推移,尿液浓缩,同时尿量减少,术后1-3天尿量的的中位数为14.1L (IQR, 13.8-20L),术后4-3天尿量的中位数为5.1L (IQR, 5-6L)。
成功案例:术后肌酐清除功能正常
在肾移植之前,血清肌酐水平在3.9 mg/dL。在接受猪肾移植后,血清肌酐在最初的24小时内降至1.9 mg/dL,在48小时标准化为1.1 mg/dL。在整个研究期间,血清肌酐保持在正常范围内,在术后第7天其水平为0.9 mg/dL。猪肾移植后,肌酐清除率也有所提高,术后第7天可以达到200 mL/min)。
猪肾脏在人体内发挥正常肾功能(蓝色:肌酐清除率,黑色:血清肌酐水平,POD:术后天数)
doi:10.1001/jamasurg.2023.2774
成功案例:术后病理检测正常
研究团队对移植的猪肾进行连续的活检,通过光学显微镜观察,组织学水平正常,也没有发现性微血管病的迹象。
肾脏组织病理学无明显异常
doi:10.1001/jamasurg.2023.2774
前景展望
本项研究用的基因编辑猪品系,可以在人体内发挥正常的肾脏功能,具有维持肾病患者生命的巨大潜力,证明了异种移植是解决器官短缺危机的一种可行的潜在解决方案,每年造成数千例可预防的死亡。
然而,本文仅仅是个案报道,所以研究结果的可推广性是有限的。这里用的基因编辑猪品系尚未得到的批准,未来有必要开展临床试验,以确定异种移植物的长期肾功能,以及异种移植物是否用于终末期肾病治疗。
所以,猪腰子,除了能拿来爆炒,也许未来更可能为肾病患者带来器官移植的新希望!
(小猪猪:我为人类操碎了心)
参考文献:
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