科研人员揭示肠癌DNA甲基化调控的新机制

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院郑辉团队在《细胞死亡与疾病》（Cell Death and Disease）上，发表了题为Nuclear localization of TET2 requires -catenin activation and correlates with favourable prognosis in colorectal cancer的研究成果，揭示了 -catenin的激活促进TET2核转位并与肠癌的良好预后密切相关。

DNA去甲基化酶TET2在调控DNA甲基化状态中发挥重要作用。血液肿瘤中，TET2具有高频的基因突变，导致其活性丢失，但在肠癌等实体肿瘤中，TET2的失活形式和机制尚不清楚。

该研究揭示了TET2在肠癌中的活性异常，主要表现为核定位丢失和DNA去甲基化活性下降，在组织切片染色分析中发现TET2核定位与病人良好预后密切相关。进一步，研究发现，WNT通路关键蛋白 -catenin是TET2的关键结合蛋白， -catenin激活促进TET2入核并发挥DNA去甲基化作用。由于多项研究表明维生素C具有促进TET2活性的作用，该研究通过体内外实验发现将 -catenin激活剂和维生素C联用可在较低的维生素C浓度下实现肿瘤生长的显著抑制，而这一现象在TET2敲除后消失。

该研究揭示了在实体瘤中TET2的失活形式主要表现为核定位丢失，与血液肿瘤的高频突变具有显著差异。这一成果丰富了TET2的活性调控机制，并为肠癌治疗提供了新靶点。此外，本研究展示的以 -catenin激活剂和维生素C联用的抗肿瘤用药方案具有潜在的临床应用价值。

该研究由广州健康院和中山大学附属肿瘤医院合作完成。研究工作得到国家重点研发计划和国家等的支持。

-catenin介导TET2核转位抑制肠癌进展机制示意图