《科学》:破解AD神经元死亡之谜!科学家创造了更好的AD动物模型,终能模拟Aβ导致的tau病理和神经元死亡 |
研究者分离了小鼠2个月、6个月和18个月大时的移植神经元,提取RNA测序,人类相关平均读数约1330万。
测序结果可见移植人类神经元表现出了多种与AD真实病理对应的基因表达,此处不一一详述。关于神经元死亡的原因,研究者并未观察到与细胞凋亡或铁死亡有关的基因表达变化,但程序性坏死执行蛋白MLKL表达上调。
在AD患者的颞回中,也检测到了MLKL和另一种程序性坏死执行蛋白RIPK3表达的上调。
驱动神经元程序性坏死的到底是什么?研究者在移植人类神经元中发现了数十个表达改变的长非编码RNA,其中上调幅度最显著、超过10倍的MEG3引起了研究者的关注。
MEG3通过p53参与细胞死亡途径。虽然此前从未有研究认为MEG3参与AD,但研究者在数据库中发现,AD患者大脑也存在MEG3上调的现象。实际检测了AD患者颞回RNA,MEG3上调约2-3倍。
体外实验显示,MEG3过表达可以诱导神经元程序性坏死,通过CRISPR敲除程序性坏死相关RIPK1、RIPK3和MLKL,或者使用程序性坏死抑制剂ponatinib、dabrafenib、necrosulfonamide可以逆转。
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