研究解析新生RNA共转录折叠及其抑突变作用

来源：中山医院 2023-09-30 11:19

新生RNA是指正在进行转录的RNA分子。它们可以折叠成各种复杂的二级结构，即共转录折叠（co-transcriptional folding）。新生RNA的二级结构能调控选择性剪接、转录效率等基因表达

新生RNA是指正在进行转录的RNA分子。它们可以折叠成各种复杂的二级结构，即共转录折叠（co-transcriptional folding）。新生RNA的二级结构能调控选择性剪接、转录效率等基因表达的关键生物学过程，因此具有重要的研究价值。为了在真核生物基因组水平解析新生RNA的共转录折叠，中山大学中山医学院杨建荣教授团队开发了一种名为eSPET-seq（the Structural Probing of Elongating Transcripts in eukaryotes）的新型高通量实验方法，在Nature Communications发表相关研究结果 Genome-wide probing of eukaryotic nascent RNA structure elucidates cotranscriptional folding and its antimutagenic effect ，并首次在基因组水平证实了新生RNA结构对DNA自发突变的抑制作用。

团队采用小分子药物NAI-N3对酿酒酵母细胞内RNA上的单链位点进行特异性标记，同时富集转录中的新生RNA，最后通过高通量测序的方法确定转录进程以及对应的RNA二级结构（图1）。实验数据提示，新生RNA的二级结构常常随着转录的进行而出现动态变化，但最终形成的结构与细胞质中的成熟RNA整体较为相似。

图1 eSPET-seq实验流程

在前期研究中，团队成员发现提升报告基因CAN1的新生RNA二级结构稳定性可以竞争性抑制R-loop（RNA-DNA杂合双链）的形成，从而减少基因转录引起的DNA突变（图2）。利用eSPET-seq的数据和公开的基因组R-loop与突变率数据，本研究发现新生RNA折叠的抑突变作用对酵母基因组和肿瘤基因组的突变率都产生了影响 新生RNA二级结构越强的基因，其突变率越低。换言之，RNA作为遗传信息的载体，反过来对遗传信息本身的准确性（突变率）产生了影响。

图2 新生RNA二级结构影响DNA自发突变率的机制

中山医学院的余功旺博士和刘瑶博士为该论文的共同第一作者，杨建荣教授是论文的通讯作者，陈小舒教授及其团队也为本研究做出了贡献。本研究受到国家、中山一院先进医学技术研究中心项目、国家科技部项目等支持。

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