刘光慧团队等筛选到人类“年轻”基因集合，单因子基因治疗逆转骨关节衰老

来源：生物世界 2023-10-13 10:24

该研究是合作团队于2021年明确人类全基因组衰老促进基因名录（Science Translational Medicine，2021）之后，针对人类基因组中衰老抑制基因，首次系统筛选出SOX5等新型促

中国科学院动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组和中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组、任捷课题组合作，在 Stem Cell期刊发表了题为：Genome-wide CRISPR activation screening in senescent cells reveals SOX5 as a driver and therapeutic target of rejuvenation的研究论文。

该研究首次通过基于人间充质前体细胞（human mesenchymal precursor cell，hMPC）的全基因组功能增益（Gain-of-Function）筛选，鉴定出一系列促更生因子（rejuvenation factor），其中转录因子SOX5为筛选名单中全新、强效的更生因子，它可通过靶向激活HMGB2的表达来重塑衰老细胞，重启细胞活力。

更为重要的是，基于SOX5过表达的 基因疗法 可以延缓小鼠关节衰老，促进关节软骨再生并改善骨症状。这为人类衰老相关疾病的防治提供了新的研究方向。

研究团队基于团队前期建立的人间充质前体细胞衰老研究体系，利用CRISPR激活（CRISPR activation，CRISPRa）工具介导的基因功能增强筛选技术，对全基因组范围内的两万多个蛋白编码基因进行了全面排查，首次系统鉴定人间充质前体细胞的更生因子合集。通过对排名前列的强效更生因子开展独立功能分析，研究团队证实了这些因子的激活均可延缓人间充质前体细胞衰老，提示这个更生因子合集是一个值得挖掘的基因资源库。其中，转录因子SOX5与山中因子中的SOX2属同一蛋白家族，且表现出显著的促细胞年轻化能力，因而成为研究团队关注的焦点。

接下来，研究团队通过多种技术手段、结合多种生理与病理性人类细胞衰老模型，证实SOX5可在不改变细胞身份的前提下促进人类细胞更生。为进一步探究更生背后的分子机制，研究团队通过表观和转录组学技术联合分析SOX5的作用靶点，发现SOX5可作为转录激活因子结合于衰老抑制基因HMGB2增强子区域，从而激活HMGB2的表达，启动了细胞年轻化进程。与之相对，抑制SOX5或HMGB2表达会加速细胞衰老。由此，研究团队揭示了SOX5-HMGB2轴或可作为干预人类细胞衰老的关键靶标。

随后，研究团队通过在老年小鼠关节给予SOX5基因治疗验证其潜在应用价值。结果显示SOX5基因治疗可有效延缓关节细胞衰老，抑制骨赘和滑膜增生，降低关节腔炎症水平并促进软骨再生。行为学实验进一步支持了上述结果，即治疗组动物的肢体抓力显著提升。

进一步，研究团队平行比较了SOX5基因治疗和山中因子OSKM基因治疗在延缓骨关节炎方面的效果。两种处理在多项关节衰老的评价指标上效果相当，但由于SOX5单因子治疗不会引起细胞身份的改变，且SOX5单因子核酸编码序列较短，更容易在细胞中均衡表达，因而在长期干预效果上可能具有更好的安全性和有效性。综上，基于SOX5的基因疗法或有望实现器官衰老的干预，助力延长健康寿命。

该研究是合作团队于2021年明确人类全基因组衰老促进基因名录（Science Translational Medicine，2021）之后，针对人类基因组中衰老抑制基因，首次系统筛选出SOX5等新型促更生因子。该研究加深了科学界对衰老程序化理论的认识，揭示了独立于重编程因子的全新细胞更生因子合集，并发展了逆转细胞和组织衰老的新型策略。这些新的知识和技术体系为阐明驱动衰老的分子通路、建立人类器官衰老及相关退行性疾病的临床及干预手段提供了新的可能。

该研究由中国科学院动物研究所、中国科学院北京基因组研究所、北京与再生医学研究院、首都医科大学宣武医院等多家机构合作完成。中国科学院动物研究所博士研究生荆耀彬和蒋晓钰为论文的并列第一作者。中国科学院动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员及中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员和任捷研究员为论文的共同通讯作者。研究获得科技部、国家委、中国科学院和北京市等项目资助。

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