Nature Genetics：序列特征与药物疗效的巧妙结合：无义突变治疗的未来

过早终止密码子（Premature Termination Codons, PTCs）是在编码序列中由于碱基突变引发的非正常终止信号，导致翻译过程提前结束，生成截短的、功能丧失的蛋白质。大约10%到20%的遗传性疾病与PTCs相关，这类突变还在肿瘤抑制基因的失活中起着关键作用。例如，常见的囊性纤维化（Cystic Fibrosis）和杜氏肌症（Duchenne Muscular Dystrophy）中，PTCs都与疾病的发病机制息息相关。此外，PTCs不仅导致不完全蛋白质的合成，还通过无义介导的mRNA降解（nonsense-mediated mRNA decay, NMD）进一步减少截短蛋白质的产生，从而加剧疾病的症状。

现今的研究表明，通过翻译贯通（translational readthrough）的策略，有可能缓解PTCs带来的负面效应。翻译贯通指的是小分子药物通过促进近似密码子的tRNA替代终止因子（translation termination factors），从而绕过PTCs，继续翻译出全长蛋白质。尽管在动物模型中已经显示出部分药物的疗效，但在不同疾病基因的临床应用中，药物诱导的贯通效率存在显著差异，特别是某些PTCs的响应性较差，极大限制了这些疗法的实际应用。

为了应对这一挑战，Nature Genetics的研究报道 Genome-scale quantification and prediction of pathogenic stop codon readthrough by small molecules ，通过深度突变扫描（Deep Mutational Scanning, DMS）的方法，系统性地量化了八种小分子药物对约5800个人类病理性PTCs的贯通效果。研究发现，不同药物对于不同PTCs的作用效果与局部序列环境密切相关。基于这些数据，研究者们构建了可解释的预测模型，能够准确预测药物在全基因组范围内诱导的贯通效率。通过对内源性终止密码子贯通的定量分析验证了这些模型的准确性，为将来设计临床试验和开发个性化无义突变抑制疗法（nonsense suppression therapies）提供了理论支持和实践。