Nature Biotechnology：突破mRNA翻译瓶颈：LEGO技术显著提升疫苗和蛋白质疗法的效能

信使RNA (mRNA) 作为一类新兴药物，因其优异的可编程性和安全性被广泛应用于疫苗，肿瘤疗法，基因治疗和蛋白质替代疗法等重要研究领域。传统mRNA药物往往具有较短的半衰期和有限的蛋白生产能力，这限制了mRNA药物在具有更高治疗阈值疗法（如蛋白替代疗法）中的有效性。王潇团队近年致力于发展下一代mRNA设计及优化方法，课题组过去曾通过结合寡聚核糖核酸化学合成和mRNA酶合成方法，可控地在线性mRNA 3 端引入化学和拓扑学修饰以提高其功能稳定性，而翻译效率则是mRNA药物有效性的另一维度。

翻译起始是mRNA指导蛋白合成的限速步骤，在这一过程中，真核翻译起始因子（eIFs）通过与mRNA的N7-甲基-鸟嘌呤 (m7G) 帽结构相互作用进一步招募细胞质中的核糖体等内源蛋白翻译机器，从而开启mRNA翻译。大量此前研究表明，mRNA帽以及5 非翻译区域的化学修饰对于mRNA翻译及稳定性具有重要调控作用并展现出了改善治疗性mRNA药物性质的巨大潜力。尽管如此，现有基于RNA聚合酶的mRNA合成技术由于受到RNA合成酶结构兼容性的限制，难以引入更为多样化的mRNA化学或拓扑结构的修饰。与此同时，具有外切酶抗性的环状RNA (circRNA) 作为更稳定的治疗性蛋白表达载体近年来也收到了广泛关注。然而，环状RNA依赖于由内部核糖体进入位点 (IRES) 驱动的蛋白翻译效率远低于经典mRNA帽依赖的翻译，导致环状RNA的蛋白表达能力较低。因此，通过环状RNA拓扑结构改造引入帽结构有望在保持环状RNA稳定性的同时提高其翻译效率。

美国麻省理工学院化学系/Broad研究所王潇课题组在Nature Biotechnology发表了题为Chemical and topological design of multicapped mRNA and capped circular mRNA to augment translation的研究论文。研究人员通过基于连接的mRNA-寡聚核苷酸组装策略（RNA LEGO），利用化学酶法实现了汇聚式mRNA模块化组装，在更大的化学空间上探索了mRNA 5 和3 以及环状RNA化学修饰和拓扑结构改造，大幅提高了mRNA在细胞与小鼠体内的蛋白生产能力，为mRNA翻译起始机制及相关化学修饰设计提供了新见解。