PNAS：张传茂团队揭示核膜出芽促进衰老的机制及ERK1/2持续性激活在抗衰老中的作用

研究人员通过分离早老症患者和小鼠模型的原代皮肤成纤维细胞（primary dermal fibroblasts），并结合小鼠肝脏、心脏、肾脏的病理切片分析，发现progerin诱导了核膜出芽；并揭示了出芽过程依赖于lamin A/C，但受到内层核膜蛋白emerin的抑制。核膜出芽将染色质、端粒等物质转运到细胞质中，后经溶酶体途径降解，从而引起了基因组不稳定和端粒不稳定，进而加速了衰老过程。研究人员接下来探究了核膜出芽的干预策略。研究发现，progerin的核膜定位是引起核膜出芽的先决条件，扰乱progerin的核膜定位可以有效地抑制核膜出芽。

基于此，研究人员建立了基于progerin亚细胞定位的高通量筛选体系，并成功鉴定到天然产物chaetocin可以显著地隔绝progerin在核膜上的定位，并使其在核质中形成聚集体，从而有效地抑制核膜出芽，缓解染色质丢失和端粒丢失。小鼠体内实验表明，chaetocin可以抑制组织器官中衰老相关分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotype，SASP）基因的表达，缓解早老症小鼠的脱发、平滑肌丢失、组织器官纤维化等症状，延长早老症小鼠寿命。

研究人员进一步发现chaetocin通过持续性激活ERK1/2来扰乱progerin的核膜定位，进而抑制核膜出芽。因此，该研究揭示了ERK1/2持续性激活在抗衰老中的作用。研究人员还发现chaetocin激活ERK1/2并不依赖于MEK1/2，可能是通过靶向ERK1/2的磷酸酶DUSP6实现的。传统的MEK1/2-ERK1/2信号通路，只是短暂性地激活ERK1/2，对于核膜出芽没有抑制效果。这些结果提示，传统的MEK1/2-ERK1/2信号通路可能在抗衰老中具有局限性。

综上所述，该研究不仅揭示了核膜出芽在衰老中的作用，还鉴定到chaetocin和ERK1/2持续性激活的抗衰老效果，这为衰老相关疾病的干预提供了新策略。