最新研究发现曲妥珠单抗耐药的新机制，有望识破胆囊癌的“伪装术”

胆胰外科刘颖斌教授团队长期致力于胆道系统的基础与转化研究，聚焦胆囊癌，针对其预后差且治疗手段有限的临床困境，采用第三代长读长测序技术（PacBio SMRT）构建了首个涵盖胆囊正常组织、肿瘤组织及胆囊细胞系的全长转录组图谱。通过对肿瘤特异性RNA剪接事件的深度解析，首次鉴定出ERBB2基因的新型致癌剪接变异体ERBB2 i14e。该转录本在剪接因子ESRP1/2介导下生成，其编码的i14e蛋白可以显著促进肿瘤增殖。值得注意的是，在抗HER2靶向治疗（曲妥珠单抗）的压力选择下，该变异体的表达呈现适应性上调。干预实验表明，通过应用反义寡核苷酸（ASO）特异性阻断ERBB2 i14e的剪接，可以有效逆转肿瘤耐药。本研究不仅揭示了RNA可变剪接在胆囊癌靶向治疗耐药中的作用，更为优化现有治疗方案提供了创新性的分子靶点和干预策略，凸显了长读长测序技术在肿瘤基础研究中的独特价值。