Nature

在与癌症的博弈中，研究人员始终在追寻的致命弱点。传统T细胞疗法如同精密制导武器，通过识别表面的突变抗原来发动攻击，却在实体瘤治疗中屡屡碰壁：肿瘤内部如同错综复杂的迷宫，不同区域的癌细胞携带迥异的基因突变（肿瘤异质性），而低突变负荷的肿瘤更像披着"隐形斗篷"，让系统无从下手。这种困境在胶质母细胞瘤、等致命癌症中尤为突出，患者五年生存率长期停滞不前。

《Nature》的突破性研究 Tumour-wide RNA splicing aberrations generate actionable public neoantigens ，揭开了癌症世界一个隐藏数十年的秘密 肿瘤细胞在基因剪接过程中产生的系统性错误，正在暴露它们的致命弱点。这项跨国研究发现，当细胞的"分子剪刀"（RNA剪接复合体）失控时，会产生大量异常的基因连接片段（neojunctions），这些"基因拼图错误"编码的蛋白质片段，竟在多种癌症中形成高度保守的"公共新抗原"。通过对12种癌症类型、5000余例样本的大数据分析，研究者捕捉到94个高频出现的异常剪接事件，其中GNAS和RPL22基因的剪接错误犹如癌症的"通用指纹"，在胶质瘤、间皮瘤、等多癌种中稳定存在，甚至在肿瘤不同区域展现出惊人的一致性。

更令人振奋的是，这些源自剪接错误的新抗原成功突破了免疫识别的屏障。研究团队从健康人血液中分离出特异性T细胞受体，证明这些"基因拼图错误"产生的异常蛋白片段，能够被免疫系统识别。当工程化T细胞遭遇携带GNAS剪接错误的肿瘤细胞时，即便没有外源刺激，仍能在72小时内清除80%的癌细胞。这种跨越肿瘤类型和个体差异的"通用钥匙"，为开发广谱癌症疫苗提供了分子蓝图。正如暗物质探测揭开宇宙奥秘，这项发现打开了癌症免疫治疗的"平行宇宙"，让"以不变应万变"的通用型疗法从科幻走向现实。当基因剪接的失误成为癌细胞的阿喀琉斯之踵，我们距离攻克癌症的终极梦想，或许只差一个蛋白质片段的距离。