国内糖尿病新药研发热门品种及上市情况

　　医药网11月10日讯　近些年，随着科技的不断进步，在糖尿病用药研发领域，除了改善现有胰岛素类制剂，还开发出许多新靶点和新治疗机制，其中以DPP-4、GLP-1、SGLT-2等靶点成果最为显著。

　　国内目前的研发状态依旧是在跟随状态，特别是2010年之后被批准的糖尿病新药，国内申报热情比较高，并有一些同类靶点的新药申报。

　　A、研发方向 全球研发线主要特点

　　目前全球糖尿病研发线有以下4个特点：

　　1、联合用药

　　联合用药的复方制剂是近两年上市的以及晚期的研发项目热点之一，并将成为未来糖尿病用药研究的大方向。

　　目前临床晚期项目的主要方向是：SGLT-2抑制剂与二甲双胍的复方制剂，DPP-4与SGLT-2抑制剂的复方制剂，以及胰岛素与GLP-1激动剂的联合用药开发。

　　复方制剂的好处是显而易见的：由于两种药物针对的发病机制不一样，联合协同可以针对2型糖尿病的不同发病机制和病理环节进行治疗；两种药物联合不增加糖尿病病人的体重，部分病人还可减轻体重；复方制剂减少病人服用药片数量，增加患者依从性。

　　2、剂型创新

　　为了提高患者依从性，胰岛素、GLP-1激动剂的口服和吸入剂型依然是研发关注的热点。

　　胰岛素以及GLP-1激动剂主要受制于其针剂的剂型。如果需要每天使用，则开发出相应的口服剂型，患者的依从性会提高。目前唯一一个在Ⅲ期临床的口服胰岛素项目是Diasome公司的HDV-1。HDV-1采取了肝细胞靶向脂质体技术，不同于其他的纳米颗粒包被、肠道渗透剂增强剂以及利用载体的技术。另外，还有一些口服GLP-1激动剂早期项目。

　　3、提高SGLT-2药物耐受性

　　新的针对SGLT-2靶点开发的药物，主要是为了解决目前上市药物的耐受性问题，已经上市的坎格列净、达格列净、依帕列净都有引起生殖器和尿路感染的问题。正在开发的项目bexagliflozin以及remogliflozin的早期临床数据显示出比上市药物更好的耐受性。

　　4、胰岛素开发

　　胰岛素开发集中于胰岛素类似物和超长效胰岛素。

　　全球胰岛素市场一直被诺和诺德、赛诺菲及礼来三家占据。从目前研发晚期项目看，各胰岛素类似物的仿制日趋激烈。

　　礼来与勃林格殷格翰的长效胰岛素Basaglar（甘精胰岛素类似物）2014年被批准上市，印度胰岛素厂商Biocon的甘精胰岛素类似物Basalog于2016年3月在日本上市。甘精胰岛素、赖脯胰岛素还有众多仿制厂家。

　　诺和诺德依然专注于超长效胰岛素开发，而Xultophy（德谷胰岛素+利拉鲁泰）则代表胰岛素复方制剂的方向。

　　B、国内申报 四大热点品类详析

　　DPP4抑制剂

　　新药、3.1类、6类全线申报热

　　大量研究发现，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）除了具有促进胰岛素分泌作用，亦可抑制餐后胰高血糖素的分泌，延缓肠排空和抑制食欲。但是，GLP-1半衰期短，在血液中被二肽基肽酶4（DPP-4）迅速降解。

　　为克服这一缺陷，先后研究开发了两类药物：一是GLP-1类似物（包括多肽和化学合成的GLP-1类药物），除具有肠促胰岛素的生理作用外，对DPP-4的降解作用不敏感，半衰期延长；二是DPP-4抑制剂，它能抑制DPP-4活性，延长GLP-1刺激胰岛素分泌的持续时间，以达到降糖效果。

　　此外，DDP-4抑制剂还可纠正α细胞功能异常引起的胰高血糖素不适当分泌，进而调节血糖平衡，有效防止低血糖的发生。可显著促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的释放，减缓胃的排空，降低血糖和胰高血糖素水平，且降糖和抑制胰高血糖素分泌具有葡萄糖相关性。

　　DPP-4抑制剂的不良反应主要是胃肠道反应、感染、肝肾损伤和急性胰腺炎等，但一般较轻，安全性较好。主要不足之处在于，该类药物降糖的前提是体内GLP-1分泌量要正常，且降糖幅度较小等。

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