《科学》子刊：你不许吃！中山大学团队发现新的“巨噬细胞吞噬检查点”

来源：奇点糕 2025-06-22 16:22

PSGL-1可通过影响癌细胞表面ICAM1分子与巨噬细胞相应受体LFA-1的结合帮癌细胞逃脱巨噬细胞的吞噬清除，而采用单克隆抗体靶向PSGL-1则可有效抑癌，成为针对难治性血液系统肿瘤的免疫治疗新策略

近日，中山大学陈俊、易薇、王立翔等研究者与国内学者合作在Science Immunology期刊发表的研究成果[1]，就首次揭示了多种血液系统中存在 巨噬细胞吞噬检查点 P-选择素糖蛋白配体-1（PSGL-1），它可通过影响表面ICAM1分子与巨噬细胞相应受体LFA-1的结合，帮癌细胞逃脱巨噬细胞的吞噬清除，而采用单克隆抗体靶向PSGL-1则可有效抑癌，成为针对难治性血液系统肿瘤安全、有效的治疗新策略。

说到巨噬细胞吞噬检查点，估计不少朋友会想到类似CD47这样的 别吃我 信号，但PSGL-1也会与它同列，确实是个不大不小的意外，从既往研究结果来看，PSGL-1最初被认为是白细胞黏附与迁移的调控分子，后来又发现它还可促进T细胞的耗竭；而这回出现在血液系统恶性肿瘤的癌细胞表面，PSGL-1的功能就又变了，真有点儿彼之蜜糖吾之砒霜的意思。

在本次研究中，研究者们首先以RNA测序法筛选T细胞细胞（EL4）中表达水平较高的免疫抑制分子，再用CRISPR-Cas9将它们逐个敲除，发现只有敲除PSGL-1可显著抑制癌细胞随后在小鼠体内的生长，超20%的PSGL-1缺失肿瘤可完全消退，且该结论在T细胞急性淋巴细胞（T-ALL）、（MM）等模型中可复现；同时，敲除PSGL-1还使癌细胞对阿霉素化疗的敏感性大大增强（阿霉素化疗原本无效）。

随后的各项分析显示，PSGL-1缺失并不直接影响癌细胞存活或增殖能力，但可显著改变肿瘤微环境中免疫细胞的构成，突出现象就是肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等巨噬细胞浸润增多，如敲除趋化因子受体CCR2来影响巨噬细胞的募集，敲除PSGL-1的抑癌作用就会随之大幅削弱，而CD4⁺/CD8⁺T细胞等其它免疫细胞的影响基本可以忽略。

不过就像对癌细胞的影响一样，敲除PSGL-1并未影响肿瘤微环境中巨噬细胞的炎性因子表达、极化状态、趋化能力等多个方面，那答案就只剩下一个了，即PSGL-1会调控巨噬细胞对癌细胞的吞噬，这也在后续的体内外实验中被证实：敲除或恢复癌细胞的PSGL-1表达，直接决定了它们能否被巨噬细胞吞噬，进而抑制肿瘤生长。

接下来的机制分析显示，PSGL-1未通过已知受体如P-selectin、SiglecE或VISTA等进行调控，未知的调控机制明显指向整合素信号方向；通过敲除不同整合素受体（CD11a/b/c），研究者们证实LFA-1（由CD11a/CD18组成）是PSGL-1调控巨噬细胞吞噬功能的必需整合素受体，而对应的必需配体就是癌细胞表面的ICAM-1，但PSGL-1不会影响二者的表达水平，而是通过干扰二者间的结合和相互作用，抑制整合素信号激活和细胞骨架重塑等过程。

最后，基于PSGL-1的功能及其与血液系统恶性不良预后相关，研究者们开发了专门的抗PSGL-1单抗，并在初步临床前研究中证实，它单独使用即能有效激活巨噬细胞免疫功能，从而抑制肿瘤生长、延长小鼠生存，在T-ALL模型中联合抗CD38单抗darzalex治疗还可实现协同增效，可作为后续向临床转化时的有效联合治疗策略。

参考文献：

[1]Zhong C, Wang L, Liu Y, et al. PSGL-1 is a phagocytosis checkpoint that enables tumor escape from macrophage clearance[J]. Science Immunology, 2025, 10(108): eadn4302.

[2]Tinoco R, Carrette F, Barraza M L, et al. PSGL-1 is an immune checkpoint regulator that promotes T cell exhaustion[J]. Immunity, 2016, 44(5): 1190-1203.

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