假阳性还是难定性？再谈ApoA-1

昨天AHA年会上公布两个ApoA-1药物的详细临床结果。MedicinesCompany的ApoA-1Milano/磷酸酯组合MDCO-216在MILANO-PILOT未能比安慰剂更好改善粥样瘤体积（atheromavolume），MDCO已经宣布终止这个药物的研发。另一个类似药物CSLBehring的apoA-1CSL112在一个叫做AEGIS-1的安全性试验中显示比较安全，但是因为只发生74例心血管事件所以无法判断疗效。ApoA-1Milano是变异ApoA-1，现在基本寿终正寝。ApoA-1CSL112是野生型，数据暧昧令厂家左右为难。
前几天我们讲过MDCO-216的故事。90年代有人发现意大利一个小村庄有三十左右人有一种变异的ApoA-1，虽然HDL很低但心血管事件发生不高，所以当时认为ApoA-1Milano有保护心脏作用。这个发现只根据一个村庄的30个人，而且都是同一个人的后代，相当于单中心、单家族临床试验，并非十分可靠。对于心血管这样高度复杂的疾病来说，任何治疗策略都只有极小的可能最后成功，所以这样一个发现虽然重要但需要更多数据确证。
但是心血管疾病市场太诱人，这种诱惑经常使很多人失去了应有的立场，而且业界有跟风吹泡沫的习惯。一旦某个靶点有些早期数据，阳性数据会不断发表，而负面数据则无人问津，造成类似股市泡沫的策略泡沫。后来有研究扩展ApoA-1Milano心脏保护居然包括9岁儿童。动物模型疗效虽然不能说是选择性发表，但模型毕竟不是疾病，是人为建立的，主观成分很大。几个早期临床试验显示一定疗效也只说明ApoA-1Milano热身赛表现不错，世界杯上怎么样还有很多变数。
对于心血管疾病这样需要大规模临床试验才能最后决定对错的赌博来说，赌对的未必是因为正确的推理，比如现在我们还不清楚他汀药物的真正作用机制。Vioxx撤市12年后我们还不清楚COX2i是否比NSAID更危险。而赌错的也未必真是错了，只是继续下去风险太大。
2003年那篇引爆整个领域的文章用的是IVUS（颈动脉厚度）而不是心血管事件作为终点，而这个失败的MILANO-PILOT用的是另一个代替终点，也不一定预测心血管事件。ApoA-1Milano不一定不能降低心血管事件，只是从已有数据和未来需要的投入看，这个产品风险收益不成比例。ApoA-1Milano和野生型只有一个氨基酸差别，apoA-1CSL112将考验投资者的智慧。
表面上看ApoA-1Milano是个假阳性先导物，但实际情况更复杂。我们经常提假阳性、假阴性，似乎新药研发有标准答案。如果把新药开发比作考试，那么这个考试不仅没有标准答案，而且每个提示都需要投入巨额资金才能买到，所以极少有人经济上有能力完成这个考试。（生物谷Bioon.com)
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