FDA受理Keytruda/化疗组合用于一线肺癌：森林之王还是狐假虎威？

新闻事件
昨天FDA宣布将按加速审批程序受理默沙东的PD-1抗体Keytruda与化疗组合（培美曲塞加卡铂）用于晚期肺癌的一线治疗。和Keytruda单方一线肺癌只适用于PD-L1>50%患者不同，这个组合没有PD-L1水平限制，但需要没有EGFR或ALK变异。这个申请是根据Keynote21试验的部分结果。在这个123人的试验人群中，Keytruda在化疗背景上显着改善应答率（55%对29%）和PFS（13对8.9个月）。PDUFA日期为今年5月10日。
药源解析
PD-1的竞争一直就跌宕起伏，昨天这个消息令默沙东小胜一把，股票上扬~2%，其它三家则都有所下降（1-5%）。默沙东在二线肺癌被施贵宝击败，但一线肺癌的开发节奏和纪律性令人钦佩。首先是Keytruda单方选择PD-L1高表达人群成功率先占领这部分对免疫疗法最敏感的人群，昨天又引入化疗扩大适用人群。整个战役步步为营，逐渐拉开与其它竞争对手距离。如果这个组合批准留给二线PD-1药物的患者将所剩无几。
但是这个组合是否应该批准业界也有不同意见。首先这个试验较小、也没有生存数据。而以OS为终点的三期临床现在已经开始，有望很快出结果，所以是否有必要加速批准这个组合有争议。另外加入Keytruda后毒副反应增加，也需要考虑。最后培美曲塞是最贵的化疗药物之一（虽然专利很快要过期），而Keytruda也不便宜，所以这个组合对患者和支付体系是个沉重的负担。虽然FDA理论上不需要考虑药价，但现在的政治环境或多或少也会影响FDA的决策过程。
虽然现在以免疫疗法为支柱的组合疗法是肿瘤治疗的一个主要方向，但这些组合的高药价和毒副反应是不容忽视的因素。Keytruda/化疗组合虽然比现在的化疗标准疗法更能控制疾病进展，但是和分步使用化疗/PD-1（PD-L1低表达）或Keytruda/化疗（PD-L1高表达）比是否改善总生存并无数据。Opdivo已经在all-comers一线肺癌失败，所以很有可能PD-1抗体只对25%左右的PD-L1高表达患者有效，而化疗可能对另一部分患者有效。所有患者一线开始使用Keytruda/化疗组合虽然平均疾病控制时间更长，但不一定是两个药的协同效应。可能Keytruda敏感患者进展后因为有化疗组分存在、或化疗敏感患者进展后因为有Keytruda在才表面上延迟进展。
所以这两个药可能没必要同时存在，两个药可能在不同人群、不同阶段相互狐假虎威。当然如果没有副作用和高药价这么使用并无太大问题，但是现在实际情况不是这样。上面这些因素正在不断发生微妙变化，而特朗普政策的不确定性会在一定程度上影响FDA决定。虽然这个组合批准的可能性仍然很大，但是现在正在进行的大量组合疗法将来却可能有不同命运。(生物谷Bioon.com)

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