Cell：黑色素瘤的异质性障碍了无效的免疫反响

2019年10月4日讯/BIOON/---至多癌细胞之间的多样性不是一件功德。在一项新的研讨中，来自以色列魏茨曼迷信研讨所和美国国度癌症研讨所等研讨机构的研讨人员发明在中，假如中的细胞可以分化为加倍多样化的亚型，那么它就不太能够遭到免疫零碎的影响，这就下降了免疫疗法发扬疗效的机遇。这些研讨成果能够为设计针对癌症患者的特性化医治计划供给了更好的对象，而且为研发抗癌疫苗指清楚明了新的门路。相干研讨成果近期揭橥在Cell期刊上，论文题目为“UVB-Induced Tumor Heterogeneity Diminishes Immune Response in Melanoma”。

依据肿瘤细胞的异质性，绘制出它们的零碎发育树，这能到让这些研讨人员展开进一步的试验，图片Weizmann Institute of Science。 虽然近年情由于采取了新的免疫疗法，招致的癌症逝世亡人数有所降低，然则很多患者对这种疗法没有反响。基于此，论文配合通信作者、魏茨曼迷信研讨所分子系的Yardena Samuels传授想要晓得个中的缘由。这种缘由尚不清晰，不外一些研讨支撑的次要假定是具有更多渐变的肿瘤---更高的“肿瘤渐变担负（tumor mutational burden）”---更能够对免疫疗法作出反响。一些患者甚至破费年夜量资金停止放疗或化疗以添加肿瘤渐变，然则这两者之间的因果关系尚未获得证明。Samuels和她的同事们对那些提出了一种分歧的能够相干性---异质性（即细胞之间的多样性）和医治反响之间的相干性---的研讨很感兴味。但是，若要研讨这一实际，Samuels及其团队必需开辟一种新的试验性零碎，以精确地研讨哪些身分起感化。

在这项研讨中，在Samuels试验室的Yochai Wolf和Osnat Bartok的引导下，这些研讨人员获取了小鼠黑色素瘤细胞，并将它们裸露于一种已知会增进这种癌症的紫外线下。这添加了肿瘤中的渐变和细胞异质性。当他们给小鼠打针这些细胞或惯例的黑色素瘤细胞时，受紫外线照耀的细胞增殖得更快，而且更具侵袭性。虽然这些细胞具有较高的渐变担负，因此对免疫疗法作出更高的反响性，但实践上与原始比拟，它们被铲除的能够性较小。换句话说，虽然具有较高的渐变担负，然则异质性也很高，他们揣测后者正在增进医治抵御性发生。

鉴于渐变担负和异质性平日是并存的，这些研讨人员须要找到一种办法来研讨这两者之间的差别。他们从恶性的培育物中提掏出单个细胞，然后应用每个细胞发展出新的培育物。是以，他们最终取得了22种新的细胞培育物，每种细胞培育物具有较低的异质性但带有必定随机数目的渐变。

当这些研讨人员将这些细胞培育物打针到小鼠体内时，他们受惊地发明，在渐变负荷较高或较低的小鼠中，一切的都发展迟缓，甚至在没有免疫疗法的情形下就消逝了。为了肯定小鼠的免疫零碎能否的确担任杀逝世癌细胞，他们在免疫零碎削弱的小鼠中反复了该试验。在这些小鼠中，癌症疾速地分散。

为了进一步懂得这种免疫反响，这些研讨人员再次测验考试了该试验，它是在经由特定基因改革后缺少T细胞的小鼠---已知抵御癌症的免疫细胞---中停止的。Wolf说：“这些成果相似于在免疫零碎削弱的小鼠中不雅察到的情况。当我们不雅察来自分歧肿瘤的T细胞时，我们发明在同质性肿瘤（homogenous growths）中有更多的T细胞活性，而在异质性肿瘤中具有更少的T细胞活性。”实践上，这些研讨人员发明，在同质性肿瘤中，T细胞已浸透到肿瘤的中间，而在异质性中，它们保存在内部，而且存在更多分歧类型的T细胞---一种克制免疫反响的T细胞亚型。

Bartok说，“我们展现了两个极端---高度同质性肿瘤和高度异质性肿瘤---之间的差别，但年夜多半癌症介于这两者之间。为了零碎地发生具有中等程度异质性的肿瘤，我们构建出亲本异种系的零碎发育树，并绘制出随工夫推移分歧的细胞亚型是若何呈现的。然后，我们基于这种零碎发育树构建出同质性细胞系的‘混杂物’，在体外培育进程中或多或少地会呈现异质性，并将它们打针到小鼠体内。”如意料的那样，细胞混杂物构成的肿瘤具有更高的同质性，小鼠的免疫零碎就更轻易铲除癌症，但是，所构成的具有更高的异质性，它们就变得更具侵袭性。

Samuels说：“我们发明，测试细胞亚型的数目及其在零碎发育树中的地位要比渐变担负更好地猜测免疫疗法能否获得胜利。我们还剖析了承受过免疫医治的患者的数据，发明这些身分与这种医治的胜利之间存在高度相干性。最终，我们计划应用我们构建的这种试验性零碎来开辟出实用于癌症患者的特性化医治计划。”（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

1.Yochai Wolf et al. . Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.08.032.

2.Research shows heterogeneity in melanoma tumors prevents effective immune responses

https://medicalxpress.com/news/2019-09-heterogeneity-melanoma-tumors-effective-immune.html