iPSC起源的CAR

近期，努力于开辟细胞免疫疗法的Fate Therapeutics宣告美国曾经同意了其在研疗法FT596的研讨性新药(IND)请求。FT596源自克隆主引诱多能(C)系，是该公司首个现成的CAR-NK)细胞免疫疗法，靶向多种相干抗原。

Fate公司筹划启动FT596单药及结合CD20单抗医治B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞的临床研讨。

“FT596是一种冲破性的候选产物，具有替代以后患者特异性和同种异体CD19 CAR-T细胞免疫疗法的潜力，这种免疫疗法只辨认一种抗原，未能处理因为抗原逃逸而招致复发的严重风险，”Fate Therapeutics总裁兼首席履行官Scott Wolchko说。“FT596的弱小临床开辟战略旨在针对多种相干抗原，用于医治B细胞淋巴瘤和白血病。我们信任，与单抗原靶向CD19 CAR-T细胞比拟，候选产物的工程功效及其在多个医治周期中的本钱效益，将为患者供给更深化、更耐久的反响。”

FT596是该公司专有的iPSC产物平台上的第三个现成的、C衍生的NK细胞候选产物，在不到一年的工夫里被同意停止临床研讨。该公司正在对FT516和FT500停止初次人体：FT516是一种工程化表达hnCD16的现成NK细胞疗法，用于医治急性髓系白血病和B细胞淋巴瘤；FT500是一种现成的NK细胞疗法，用于医治早期实体瘤。

无望处理复发和本钱难题

固然CD19 CAR-T细胞疗法已在部门B细胞恶性肿瘤中显示出深入的临床反响，但这个中并非一切患者对医治有反响，即便是那些最后有反响的患者，反响的耐久性依然是一个症结挑衅。细胞外表靶抗原CD19的下调已被临床证明是主要的耐药机制之一。

FT596是一种含有三种活性抗成分的细胞疗法，其共同的设计旨在克制CD19抗原逃逸：

针对NK优化的专有CD19 CAR，包括NKG2D跨膜构造域、2B4共安慰构造域和CD3-zeta旌旗灯号传导构造域；

除了靶向CD19的专利CAR外，FT596还表达了一种新的弗成切割CD16(hnCD16)Fc受体，该受体经由润饰以加强抗体依附性细胞毒性(ADCC)，使CD19和其他抗原(如CD20)可以同时靶向；

FT596还表达白细胞介素-15受体交融卵白(IL-15RF)，这是一种无效的细胞因子复合物，可以增进NK细胞和CD8 T细胞的存活、增殖和反式活化，而不须要零碎细胞因子的支撑。

总之，FT596的这些特色是旨在最年夜限制地发扬医治的效率和最小化毒性。

在FT596的临床前研讨中，公司曾经证实CAR和hnCD16靶向形式的同时激活与IL-15RF旌旗灯号传导相联合，可以发生协同的抗肿瘤活性。与独自的受体激活比拟，在淋巴瘤癌细胞中同时激活受体时不雅察到添加的脱粒和细胞因子释放，标明双抗原联合可以惹起更深和更耐久的反响。别的，在由CD19+和CD19-肿瘤细胞构成的混杂细胞组合物细胞毒性测定中，FT596与利妥昔单抗(CD20单抗)组合无效地清除了细胞的异质群体，这是在单抗原靶向CD19 CAR-T细胞中未到达的成果。

另一方面，FT596源自克隆主引诱多能(iPSC)系。今朝，Fate公司的C产物平台曾经获得了100多项已宣布专利和100多项待批专利请求的IP组合的支撑，用于年夜范围临盆通用NK细胞和T细胞产物。

客岁6月，在威望期刊Cell Stem Cell上揭橥的一项新研讨中，加利福尼亚年夜学圣地亚哥医学院(UCSD)和明尼苏达年夜学的研讨人员申报说：在小鼠卵巢癌模子中，C起源的CAR-NK细胞表示出与CAR-T细胞类似的活性，但毒性较低。该研讨次要引导者为Dan Kaufman博士，相干专利已提交，其与Fate Therapeutics的迷信家协作，以推动该技巧的临床转化。

CAR-NK

CAR-NK细胞能明显进步NK细胞疗效特异性，其道理是经过在NK细胞外表嵌合肿瘤特异性抗原受体，进而使NK细胞靶向辨认并摧毁细胞。有研讨显示CAR-NK展现出较ADCC更强的细胞毒感化。在CAR的使用中，NK细胞较T细胞之优势：

很多临床研讨证明，异体NK细胞不会惹起移植物抗宿主反响(GVHD)；

NK细胞不排泄惹起细胞因子释放综合征(CRS)的炎症因子，如IL-1、IL-6；

CAR-NK细胞除了CAR介导的靶向杀伤之外，还可以经过NK细胞本身抗肿瘤的特征，辨认并杀伤CAR靶标下调或缺掉的细胞，进步免疫医治后果；

异体NK细胞的起源普遍：包含外周血、NK细胞系、脐带血、引诱多能、NK-92等细胞系。

今朝已有多项关于CAR-NK的临床实验，这些多集中于血液以及测验考试处理CAR-T未能处理实体瘤的研讨。

→博生吉医药科技（姑苏）今朝至多有4项辨别靶向CD19、CD7、CD33 和MUC1的CAR-NK临床研讨正在展开。

→MD安德森癌症中间的研讨人员正在研讨CAR-NK细胞疗法，应用脐带血起源NK细胞，并经由基因改革拔出了辨认CD19的CAR。今朝正在停止2017年开端的(NCT03056339)。受试者患有复发性疾病，而且正在存眷B淋巴恶性、非霍奇金淋巴瘤以及急性和慢性淋巴细胞白血病。

→ 2017岁尾，科济生物结合上海市研讨所、上海交通年夜学从属仁济病院在威望医学期刊Molecular Therapy揭橥了第一篇靶向GPC3的CAR-NK医治肝细胞癌的研讨论文。

成果显示，由科济生物结合上海市研讨所应用自立抗体系体例备的GPC3-CAR-NK(NK-92/9.28.z)在体表里均可以特异性地靶向并杀伤表达GPC3的肝细胞，而且不受血清程度可溶性GPC3、实体瘤低氧情况和TGF-β的影响。与今朝的CAR-T细胞医治比拟，CAR-GPC3-NK医治计划浪费年夜量本钱。

细胞疗法 3.0：C起源

Fate公司以为，今朝主流的患者本身(自体)或安康供体起源的细胞疗法都是“批量到批量”的工程，本钱昂扬且费时，并招致明显的产物异质性- 每个临盆批次都由初级T细胞中数以百万计的可变工程事情构成。

那么，在晚期胜利的根底上，若何从同种异体进程过渡到改变为经济高效的优化细胞产物？谜底能够是C如许的可再生主细胞系。

经过选择、表征和再生应用单个细胞，C起源的细胞疗法有能够改动细胞癌症免疫医治的游戏规矩。

早在2013年，Dan Kaufman博士(加州年夜学圣地亚哥分校医学院科和细胞医治主任医学传授)和他的团队开辟了一种从人类C中年夜量扩增NK细胞的办法，以用于癌症的医治。相干结果在Stem Cells Translational Medicine上揭橥。

经由年夜量的临床前实验， 于客岁11月同意Kaufman博士和Fate公司展开I期，测试C衍生的同种异体NK细胞疗法FT500对早期实体瘤患者的疗效。

2019年2月， Fate公司宣告同意另一款NK细胞疗法FT516的IND请求，初步研讨将评价其用于医治某些早期血癌的平安性和耐受性。

CAR-T疗法

客岁5月，Mesoblast与Cartherics宣告树立协作同伴关系，开辟用于医治实体瘤的具有多种靶向受体的同种异体的现成CAR-T细胞。两家技巧平台的联合旨在增进年夜范围临盆iPSC起源的同种异体CAR-T细胞。临床级制作和贮存办法将用于将基因编纂的C转化为潜在的无穷数目的杀伤性T细胞，从而清除临盆自体CAR-T细胞所需的昂贵资本，认为年夜量癌症患者供给具有本钱效益的“现成的”CAR-T细胞医治。

2019年7月，武田制药公司与京都年夜学的CiRA(iPS细胞研讨与使用中间)宣告将该年夜学的首个基于C的CAR-T疗法(简称iCART)受权给武田。武田将对该疗法停止临床开辟，拥有开辟和贸易化iCART产物的独家权力，CiRA将取得该疗法临床开辟和使用的里程碑付款。估计iCART将在2021年停止第一次人体测试。

此外，近期取得2.5亿美元融资的Century Therapeutics专注于开辟针对血液和实体的C同种异体细胞疗法。其平台是一种可以从中发生的平台，具有无穷的自我更新才能，可以停止多轮细胞工程改革。这些工程化改革将发生润饰细胞的主细胞库，从而可以扩展和分化成免疫效应细胞，供给年夜量的同种异体和同质医治产物。

结语

基于C的细胞疗法曾经成为聚光灯下的新配角，就本钱而言，有能够是从几十万美元改变到几千美元的宏大飞跃！(100yiyao.com）

小编推举 2019无锡国际生物医药论坛暨第九届Cell Death Disease国际研究会-新药研发