JCIM：盘算晋升卵白质

卵白质-卵白质互相感化和辨认在生物学进程中有着十分主要的感化。虽然构造生物学曾经获得了较年夜的停顿，但直接采取肯定卵白质-卵白质复合物构造依然十分艰苦。分子对接技巧是猜测卵白质-卵白质复合物构造的无效办法。卵白质-小分子之间的互相感化普通卵白质受体有联合口袋，互相感化区域比拟明白，而卵白质-卵白质互相感化则有能够产生在两个卵白质外表上任何区域。是以，卵白质-卵白质互相感化的猜测，须要对卵白质外表停止全局且充沛的搜刮，但是全局搜刮盘算十分耗时。疾速傅里叶变换办法（fast Fourier transform， FFT)是卵白质-卵白质对接中使用最普遍的搜刮办法，由于该办法可以对卵白质外表的互补情形停止充沛且高效的全局搜刮。为了推动卵白质-卵白质复合物构造猜测的成长，欧洲中间从2001年开端举行CAPRI猜测比赛（Critical Assessment of PRedicted Interactions），采取尚未地下揭橥的卵白质-卵白质复合物构造对分歧课题组的猜测办法停止测试。

虽然CAPRI猜测比赛曾经获得了较年夜停顿，但基于FFT全局搜刮的卵白质-卵白质分子对接办法依然存在一些分明的局限性。起首，任何原子对打分函数，如原子对接触势能，必需界说成相干函数的方式才可以采取FFT办法盘算。是以，更准确的间隔相干（distance-dependent）原子对打分函数，则难以表现成相干函数方式，从而也限制了准确打分函数在FFT办法中的使用。其次，指定联合位点的分子对接关于进步卵白质-卵白质分子对接的精确性十分主要，但位点束缚前提也不轻易写成相干函数方式。是以，很少有基于FFT办法的卵白质-卵白质分子对接法式可以在全局搜刮中参加残基位点束缚前提。第三，FFT全局搜刮中应用的打分函数，普通基于晶体构造停止练习，这些打分函数关于卵白质构造的巨大变更十分敏感。是以，好多FFT对接办法在联合态（Bound）表示较好，而关于更接近真实情形的自在态(UnBound)对接，则由于卵白质构造柔性变更而无法猜测获得准确复合物构象。是以，有需要改良传统的FFT全局搜刮战略，成长可以同时完成全局搜刮、准确打分和位点束缚的卵白质-卵白质对接办法。

图1. CoDockPP法式流程图

基于FFT的卵白质-卵白质对接办法会发生~1010个复合物构象，但传统的办法仅保存了103-104个构象停止后续准确评分。是以，年夜量准确的复合物构象在初始阶段就曾经被扫除失落了。常珊课题组建议了一种新的基于FFT的卵白质-卵白质对接办法CoDockPP（流程如图1），办事器的网址是http：//codockpp.schanglab.org.cn。该办法充沛应用了FFT办法全局搜刮的长处，选择了几何婚配较好的对接复合物构象。搜刮初期保存了任何有外表接触的复合物构象，年夜约108个构象到下一步。如许可以确保准确的复合物构象进入后续的准确评分。同时，复合物构象被转化到笛卡尔坐标空间。为了加快盘算，使用位点束缚信息和疾速查表的原子对打分函数，在包管必定精度的前提下逐步减低候选复合物构象数目(~105)。最初，候选复合物构象进一步经过准确的间隔相干原子对打分函数停止排序。CoDockPP法式在benchmark 5.0长进行测试，与ZDOCK法式停止全局分子对接的比拟，与RosettaDock法式停止指定位点分子对接的比拟。测试比拟发明，CoDockPP法式均能明显改良了胜利率和精确猜测的数目。特殊是在构象变更比拟年夜的艰苦（difficult）系统上，CoDockPP法式依然可以在Top10中精确猜测出近自然复合物构象(图2)。论文揭橥在2019年第8期的Journal of Chemical Information and Modeling杂志上。

图2. CoDockPP法式在构象变更比拟年夜的艰苦（difficult）系统上(PDB顺次为1EER， 2IDO， 3F1P和3L89)表示较好。黄色和蓝色表现复合物晶体构造中的受体卵白质和配体卵白质。粉白色表现CoDockPP猜测的Top10中最佳的配体卵白质构造。

为了推进卵白质多聚体复合物构造的猜测，从2014年开端，CAPRI组委会与有名的卵白质构造猜测CASP（Critical Assessment of protein Structure Prediction）组委会配合组织了结合比赛。在最新的CASP-CAPRI结合比赛中，常珊课题组的CoDock团队取得CASP+CAPRI全体排名第8，CAPRI参赛组排名第4的好成果。特殊是在艰苦（Hard）类型猜测中CoDock表示凸起，排名第1(图3，排名截图自CASP评价官网http：//predictioncenter.org/casp13/zscores_multimer.cgi)。