Nature：严重停顿！提醒SDH缺点型胃肠道间质瘤发生机制

2019年10月20日讯/BIOON/---胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）是一种软组织癌（肉瘤）。年夜多半GIST病例是基因渐变惹起的。人们可以应用药物高效地靶向这些产生渐变的基因来克制它们编码的增进癌症发生的酶的活性。

不外，据估量，有10％到20％的GIST病例没有可辨认的或可靶向的渐变。现在，在一项新的研讨中，来自美国哈佛医学院、布罗德研讨所、麻省总病院和达纳法伯癌症研讨所的研讨人员说明了许可这些难以医治的癌症发生的机制，而且在试验室试验中判定出能够招致无效新疗法的战略。相干研讨成果近期揭橥在Nature期刊上，论文题目为“Altered chromosomal topology drives oncogenic programs in SDH-deficient GIST”。

图片来自CC0 Public Domain。 主要的是，这些研讨人员展现了“表不雅”变更（指的是细胞读取基因代码的方法产生变更，这并不是由基因渐变惹起的）若何招致GIST和其他癌症的发生，以及能够若何让这种致癌机制产生短路。

论文配合通信作者Bradley E. Bernstein博士说，“人类基因组由年夜约6英尺长的DNA构成，它经由精心包裹后放入到微不雅尺寸的细胞中。细胞用来紧缩这种DNA的技能之一就是将它绑成较小的环状构造。”

他把这个进程比作系鞋带，在系鞋带进程中，每个精心系好的环被一个结离开。用迷信的话来说，细胞中的“结”被称为“绝缘子（insulator）”。他和他的同事们发明个中的一个绝缘子平日可以阻拦致癌基因FGF4与一个特定的DNA片断接触，而这个DNA片断具有一个弱小的开关，可以开启一个不相干的基因。在正常细胞中，这个致癌基因和这个开关位于分歧的环状构造中，永远不会互相接触。然则，在某些方式的GIST中，这个绝缘子无法正常任务，这两个环状构造归并为一个，并且这种启动开关毛病地激活了FGF4致癌基因。

这些研讨人员研讨了一种缺少典范致癌渐变但掉去了一种称为SHD的酶复合物功效的GIST方式。SDH缺少若何招致这种恶性肿瘤是一个谜，然则一个风趣的线索是在SDH缺点型肿瘤中，一种称为DNA甲基化的进程遭到异常激活。他们发明过量的甲基化会毁坏这些中的很多绝缘子，从而招致启动开关和致癌基因之间的异常接触。除了这个遭到毁坏的绝缘子会激活FGF4癌基因之外，他们还在一个正常的称为KIT的基因邻近判定出第二个遭到毁坏的绝缘子。值得留意的是，KIT基因可被年夜多半其他GIST中的渐变异常激活。

为了验证他们的发明，这些研讨人员随后将人类GIST肿瘤移植到小鼠中，以创立试验模子。他们发明他们的模子“忠诚地保持了亲本的表不雅特点”，包含过度的DNA甲基化和存在缺点的绝缘子。

最初，这些研讨人员发明一类称为成纤维细胞发展因子受体（FGFR）克制剂的药物独自应用，或许与一种称为舒尼替尼（sunitinib）的酶克制靶向药物结合应用，都可克制试验模子中的发展。

论文配合通信作者George Demetri博士说，“虽然某些靶向药物可以协助SDH缺点型GIST患者，然则患上这种GIST方式的儿童和年老人平日会对这些尺度靶向药物发生耐药性。我们的这项协作研讨得出的新见地可认为测试新疗法的组合应用用于医治这种GIST方式和其他的癌症开拓新的门路。”Bernstein弥补道，“本年年终，美国食物药品治理局（）同意了首个用于医治转移性膀胱癌的FGFR克制剂药物，而且有能够在开辟进程中改动这种药物或相似药物的用处，用于医治SDH缺点型GIST。”（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

1.William A Flavahan et al. . Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1668-3.

2.Breakdown of normal 3-D shape of DNA allows harmful interactions of genes in rare form of gastrointestinal stromal tumor

https://medicalxpress.com/news/2019-10-breakdown-d-dna-interactions-genes.html