含氟化合物或无望为新型药物的开辟供给新的机会

2019年10月25日 讯 /BIOON/ --在药物化学中，被称为酰胺的化学基团就是“王者”，酰胺类药物是由一个与羰基相连的氮原子构成，2018年最滞销的40种药物中，36种都是酰胺类药物。日前，一项登载在国际杂志Nature上的研讨申报中，研讨者Scattolin等人经过展现若何分解此前无法分解的化合物—N-三氟甲酰胺，来扩展药物发明中可用的酰胺药物的规模，在N-三氟甲酰胺中，酰胺与三个氟原子慎密衔接。

酰胺类化合物在医学研讨范畴十分主要，其不只十分波动，并且还具有极性，这就使得酰胺类药物能与生物受体和酶类互相感化；在药物开辟中应用酰胺类物资遵守了酰胺基基团的自然典范，其能为卵白质氨基酸残基之间供给接洽，但这类药物不只仅须要与生物靶点互相感化，其还必需抵挡在人体庞杂情况下的疾速代谢降解。

而维护分子免受降解的一种无效的手腕就是应用氟原子，与酰胺一样，碳氟键具有极性，其并不生动；但与酰胺分歧的是，其对生物学简直完整生疏，这就意味着代谢酶类很难对其停止降解，这就使得氟原子的参加能作为一种无效的办法来添加药物化合物的波动性，以及到达让人称心的特征。实践上，将酰胺基与氟原子联合时一种特殊无效的药物开辟战略，有史以来最滞销的降胆固醇药物阿托伐他汀就同时含有酰胺和氟的代替基团（虽然在分子的分歧部位）。然则酰胺和氟原子慎密联合的分子的分解并非易事，组装氟化酰胺类物资平日须要特别的反响前提，即能增进靶向分子中敏感染学基团的降解。

图片起源：Scattolin et al.

文章中，研讨者就提出了一种适用性的战略，其能协助分解含有N-三氟甲基基团的氟化酰胺化合物，研讨者应用了氟化银克制了氟离子无法介入有效反响的成绩，从而就能增进研讨者将两种很少可以联合的试剂停止联合成键。个中第一种就是称之为异硫氰酸酯（如图）的含硫化合物，更详细地说，这种化合物能增进经典的Edman降解反响，该反响最早用于测定卵白质氨基酸的序列。此前研讨人员应用银离子来增进氟代替硫原子，氟化银在以后的任务中饰演着雷同的脚色，其能从Edman试剂中剥离硫，并应用三个氟原子将其代替，构成一个包括三氟甲基的两头化合物。

第二种试剂就是双（三氯甲基）碳酸氢盐（如图），其常用于制作酰胺类和其衍生物，研讨者指出，当与氟化银联合应用时，这种碳酸盐能捕捉高度不活泼的CF3，从而构成一种称之为碳甲酰基氟化物的化合物，恰是这种化合物让研讨人员获得了严重冲破；氟碳甲酰曾经包括了目的酰胺的碳氮键，从而就避开了制作氟化酰胺的成绩。此外其足够波动，可以被别离，同时还可以作为分解一系列N-三氟甲酰胺的根底资料，研讨者表现，在最初一步中还可以生成尿素和氨基甲酸盐这类化学基团，从而就能扩展其在氟化酰胺以外的使用规模。

研讨者Scattolin及其同事设计了几种看似并不相容、实则具有高度反响性的反响，从而完满地掌握了其相遇工夫，这种办法不只可以制备复杂的三氟甲酰胺分子，还能用于制备化学敏感分子，比方氨基酸分子等。除了药物化学之外，研讨者Scattolin及其同事还经过研讨发明，异硫氰酸酯基团可以作为三氟甲基基团与氮原子联合的前体，他们之间的反响能够会在化学分解中获得更普遍的使用，制作三氟甲基代替氮化合物的才能能够会增进催化剂的分解及具有新特征的资料的开辟。（100医药网100yiyao.com）

参考材料：

【1】Thomas Scattolin， Samir Bouayad-Gervais Franziska Schoenebeck. ， Nature (2019) doi：10.1038/s41586-019-1518-3

【2】Purser S， Moore PR， Swallow S， et al.. Chem Soc Rev. 2008 Feb；37(2)：320-30. doi： 10.1039/b610213c. Epub 2007 Dec 13.

【3】WielandTyrra.， Journal of Fluorine Chemistry，July 2001，doi：10.1016/S0022-1139(01)00391-8