研讨人员提醒转硫门路是半胱氨酸匮乏时保持细胞发展的症结

2019年10月10日，留念斯隆·凯特琳癌症中间主席、美国迷信院院士Craig B. Thompson传授率领的团队在Cell Metabolism揭橥题为“Transsulfuration Activity Can Support Cell Growth upon Extracellular Cysteine Limitation”的长文，经过研讨癌细胞直达硫门路的调控及其在保持半胱氨酸程度中的感化，提醒了增殖细胞可以应用转硫反响介导的半胱氨酸生物分解门路来保持半胱氨酸的供给，并在细胞外半胱氨酸受限的肿瘤微情况中保持细胞的发展，这种半胱氨酸生物分解机制是产生和成长进程中所必须的。

作者揣测蛋氨酸轮回介导的同型半胱氨酸的发生能够是限制转硫门路发生足够半胱氨酸的症结身分。经过把持蛋氨酸轮回有关组分的表达，作者发明甲基化反响转化S-腺苷甲硫氨酸(SAM)到S-腺苷-L-高半胱氨酸（SAH）限制了同型半胱氨酸的临盆，从而限制了经过转硫门路临盆半胱氨酸的速度，甲基转移酶GNMT在这个中发扬了症结感化。此外，GNMT也能经过克制核因子-E2相干因子2（NRF2）的积聚及下降活性氧（ROS）程度使细胞氧化压力恢复正常。在半胱氨酸缺掉的前提下，加强转硫活功能够使得胞内谷胱甘肽（GSH）程度恢复，而且增进细胞发展。随后，作者应用移植肿瘤的免疫缺点小鼠模子，证实了半胱氨酸程度限制了体内肿瘤的发展，而加强转硫活性则增进肿瘤发展。当培育基中半胱氨酸程度下降时，胱硫醚β分解酶（CBS）敲除细胞呈现发展缺点，并且跟着细胞外半胱氨酸浓度的下降，CBS敲除细胞的发展缺点水平加倍分明，而xCT的表达并缺乏以在胞外半胱氨酸限制前提下恢回生长缺点表型。此外，体内移植肿瘤试验异样证实由CBS缺点型肿瘤的发展遭到克制，且肿瘤内醚硫酸和GSH的程度下降。上述试验证实，转硫门路在保持GSH程度和氧化复原均衡进程中必弗成少，且在增进肿瘤细胞增殖中起主要感化。别的，因为GNMT是受雄激素受体（Androgen receptor）调控的下流基因，GNMT在很多前列腺癌症中有过量的表达。当细胞外半胱氨酸程度受限时，转硫门路决议了前列腺癌细胞的增殖；而GNMT缺掉的前列腺癌细胞也表示出身长缺点，但当细胞外半胱氨酸含量较高时则没有。与之相反，GNMT过表达会在半胱氨酸受限时增进细胞增殖，并会招致体内前列腺癌细胞移植肿瘤的体积增年夜。是以，GNMT在前列腺癌细胞中的上调会为半胱氨酸的发生及细胞的发展供给额定支撑。

综上所述，在肿瘤产生等胞外半胱氨酸缺乏情形下，转硫门路介导的半胱氨酸生物分解能供给足够的半胱氨酸，以保持细胞增殖，而SAM到SAH的转化限制了转硫门路分解内源性半胱氨酸的才能。此外，半胱氨酸是肿瘤细胞发展的限制性身分，转硫门路的活性是保持增殖的症结，这一发明也为癌症的医治供给了新的潜在靶点。 (100yiyao.com）