Science：严重冲破!提醒黏连卵白经过DNA环挤压折叠基因组机制

2019年11月24日讯/BIOON/---为了将年夜约两米长的人DNA携带的信息包装到细胞核中，人细胞所要完成的任务相当于将80公里长的线放入一个足球年夜小的球体中。早在1882年，德国生物学家Walther Flemming便经过显微镜停止了不雅察，发明了有关这种包装是若何完成的线索。他其时不雅察到位于卵细胞细胞核内的DNA环，这让他想起了谁人时期用于干净煤气灯的刷子，于是他就将这些构造定名灯刷染色体（lampbrush chromosome），却不晓得它们是什么，也不晓得它们有什么用处。

图片来自Cees Dekker Lab TU Delft/Scixel。 人们花了几十年的工夫才将灯刷染色体辨认为DNA链划一地折叠而构成的DNA环（loop），并且花了更长的工夫才认识到DNA在一切细胞中一直被折叠成如许的构造；直到2019年，人们才发明这种折叠是若何完成的。

在一项新的研讨中，奥天时维也纳生物中间分子病理学研讨所（IMP）主任Jan-Michael Peters及其团队初次证明一种分子机械经过“环挤压（loop extrusion）”自动地和有目标地折叠DNA，从而在间期细胞中完成了多种主要功效。这种针对DNA成环（DNA looping，即构成DNA环）进程提出的新见地改动了关于基因组若何在细胞内组装的旧不雅点。这一发明说明了性命的根本机制，并处理了长达十年的迷信争端。相干研讨成果于2019年11月21日在线揭橥在Science期刊上，论文题目为“DNA loop extrusion by human cohesin”。

从退化论的陈旧性来看，DNA环构成的进程既不是随机的也不是随意率性的。从到人类，一切生物的细胞都具有这种功效。这种折叠机制的原始功效尚不清晰，我们能够永远也找不出来，然则近年来发明了一些主要的义务。经过构成DNA环，年夜分子上相隔较远的区域变得十分接近并可以互相感化。这种物理接触在基因调控中起侧重要感化，在基因调控中，称为加强子的DNA片断影响哪些基因是活泼的。DNA环构成关于免疫细胞发生各类抗体的才能也是必弗成少的。

关于这些DNA环若何被坚持在恰当地位上的设法主意来源自IMP Peters试验室前博士后研讨员Kerstin Wendt的研讨任务。2008年，她的研讨成果已提出卵白复合物黏连卵白（cohesin）完成了DNA环构成。10年前，IMP迷信家Kim Nasmyth的试验室判定出这种年夜分子是一种分子胶（molecular glue），可在有丝决裂晚期将姐妹染色单体坚持在一路，Nasmyth比来也因这一发明取得2020年迷信冲破奖（Breakthrough Prize）。黏连卵白平日呈环状构造（ring-shaped），被以为像钩环（carabiner）一样夹在DNA上。

黏连卵白分子积极地将单个DNA片断挤压成DNA环，Science, 2019, doi:10.1126/science.aaz3418。 历久以来，这种DNA折叠形态不断被以为是一种静态构型，黏连卵白分子的感化十分相似于窗帘杆上的环，可滑动到DNA上而不与它联合。关于若何构成DNA环的设法主意来自包含麻省理工学院物理学家Leonid Mirny在内的几位迷信家。Mirny提出黏连卵白最后会构成巨大的DNA环，然后会逐步变年夜，直到在这种“挤压”进程中，黏连卵白被肯定这些环锚定地位的DNA所处界限的阻拦。但是，这种环挤压假说与其时也已树立的DNA是静态的和黏连卵白在它的周期构成主动DNA环的不雅点完整分歧，是以很多生物学家对此表现疑惑。恰是因为论文第一作者、Peters试验室资深博士后研讨员Iain Davidson和他的同事们的聪慧才智和费时辛苦的试验，这一争议现在才得以处理。

Peters团队（包含Davidson）可以在体外的一种简化零碎中重建黏连卵白的功效。是以，Davidson可以不雅察到单个黏连卵白分子若何将DNA的单个片断疾速地挤压成DNA环，就像Mirny和其别人所假定的那样。他的发明影响深远，并以多种方法改动了对基因组的全体看法：

（1）基因组不是静态的，而是高度静态的构造。

（2）基因组DNA的折叠是一种遭到自动调理的进程，它触及经过挤压让DNA分子成环，而且很多DNA环在不时活动。

（3）这种DNA成环是由黏连卵白介导的，是以黏连卵白必需是一种分子马达，相似于诸如肌球卵白之类的其他马达卵白。

（4）黏连卵白分子在DNA四周构成钩环状的环状构造，并且还必需经过多个联合位点静态链接到DNA上，如许才干够折叠DNA。正如客岁所发明的那样，凝缩卵白（condensin）也必需如斯。

Peters说，“这是一次真正的范式改变。晚期的不雅察成果给了我们一些提醒，然则Davidson引导的这项新的研讨现在就证明这一点。在我的迷信生活中，很少有其他的发明像这个发明一样意义深远。”

与有关基因组的其他根本发明---比方DNA半保存复制和DNA经过同源重组停止重排---一样，这些发明无望很快成为教科书常识。关于IMP研讨人员而言，下一个要处理的主要成绩是黏连卵白若何与DNA准确联合，然后它若何挪动DNA以使得它折叠成DNA环，以及这个进程若何遭到掌握。他们已发明一种称为NIPBL-MAU2的卵白复合物，关于黏连卵白的活动功效至关主要，而不只仅是像以前以为的那样，将黏连卵白加载到DNA上。