J Neurosci：科学家揭示了全身麻醉是如何起作用的

2020年5月26日讯 /BIOON /——被誉为最重要的医学进步之一的全身麻醉药的发现，帮助将危险的创伤性手术转变为安全的常规手术。尽管它很重要，但是科学家们仍然不清楚全身麻醉药是如何起作用的。

现在，在最近发表在《神经科学杂志》(Journal of Neuroscience)上的一项研究中，来自冲绳县理工大学研究生院(Okinawa Institute of Science and Technology Graduate University， OIST)和名古屋大学(Nagoya University)的研究人员揭示了一种名为异氟烷(isoflurane)的常用全身麻醉剂是如何削弱神经元之间的电信号传输的。

OIST细胞和分子的突触功能(CMSF)研究小组组长Tomoyuki Takahashi 教授说道："重要的是，我们发现异氟烷并没有以相同程度阻断所有电信号的传输；麻醉对认知或运动等功能所需的更高频率的输入脉冲的影响最强烈，同时对低频脉冲的影响最小，如呼吸等控制维持生命的功能。这解释了异氟烷是如何通过优先阻断高频信号而引起麻醉的。"

在突触中，信号由突触前神经元发出，由突触后神经元接收。在大多数突触中，交流是通过化学信息传递或神经递质进行的。

图片来源：Okinawa Institute of Science and Technology

当神经冲动或动作电位到达突触前神经元的末端时，会导致突触囊泡(含有神经递质的小膜"包")与末端膜融合，将神经递质释放到神经元之间的间隙中。当突触后神经元感知到足够的神经递质时，就会在突触后神经元中触发新的动作电位。

CMSF研究小组用老鼠的大脑切片来研究一个巨大的突触，这个突触被称为calyx of Held。科学家们诱导不同频率的电信号，然后检测突触后神经元产生的动作电位。他们发现，当他们增加电信号的频率时，异氟烷对阻断传输有更强的作用。

为了证实他的研究小组的发现，Takahashi联系了名古屋大学的Takayuki Yamashita博士，他在活老鼠的大脑中进行了一项名为皮质-皮质突触的实验。

Yamashita发现麻醉作用对皮质-皮质突触的影响与calyx of Held突触相似。用异氟烷麻醉小鼠后，高频率脉冲传输明显降低，而对低频率脉冲传输影响较小。

"这些实验都证实了异氟烷作为全麻的作用，" Takahashi说。"但我们想知道异氟烷以这种频率依赖的方式削弱突触的潜在机制是什么。"

追踪目标

在进一步的研究中，研究人员发现异氟烷通过降低囊泡释放的概率和减少囊泡一次释放的最大数量来减少神经递质释放量。

因此，科学家们研究了异氟烷是否会影响钙离子通道，而钙离子通道是囊泡释放的关键。当动作电位到达突触前末端时，细胞膜上的钙离子通道打开，允许钙离子涌入。突触囊泡检测到钙离子的上升，并与细胞膜融合。研究人员发现，异氟烷通过阻断钙离子通道来降低钙内流，从而降低了囊泡释放的可能性。

"然而，这个机制本身并不能解释异氟烷是如何减少可释放囊泡的数量的，也不能解释异氟烷效应的频率依赖性。"

科学家们推测，异氟烷可以通过直接阻断胞吐释放囊泡的过程，或间接阻断囊泡的回收利用来减少可释放囊泡的数量。在此过程中，囊泡通过胞吞作用被改造，然后再被神经递质填充，准备再次释放。

通过测量突触前末端膜表面积的变化，科学家们得出结论，异氟烷只影响胞吐引起的囊泡释放，可能是通过阻断胞吐机制完成。

图片来源：Okinawa Institute of Science and Technology

Takahashi说："至关重要的是，我们发现这种阻滞只对高频信号有主要影响，这表明这种对胞外机制的阻滞是异氟烷麻醉作用的关键。"

科学家们提出，高频动作电位导致钙离子大量涌入突触前末端，异氟烷不能有效降低钙离子浓度。因此，突触强度的减弱主要是由于胞外机制的直接阻滞，而不是由于囊泡释放的可能性降低。

同时，低频脉冲触发的胞吐较少，因此异氟烷对胞外机制的阻滞作用较小。虽然异氟烷能有效地减少钙离子进入突触前终末，但降低囊泡释放的概率本身不足以阻断calyx of Held突触后动作电位，对皮质-皮质突触的影响也很小。因此保持低频传输。

总的来说，这一系列实验为异氟烷如何削弱突触以诱导麻醉提供了有力的证据。

Takahashi说："现在我们已经建立了操纵和破译突触前机制的技术，我们准备将这些技术应用到更棘手的问题上，比如神经退行性疾病症状下的突触前机制，这将是我们面临的下一个挑战。" （100医药网100yiyao.com）

参考资料：

. Journal of Neuroscience 23 April 2020， DOI： 10.1523/JNEUROSCI.2946-19.2020