酶促分子内不对称还原胺化构建手性1,4

失眠是常见的一种睡眠障碍，在人群中发病率高。苏沃雷生是一类新型的催眠药，2014年获得美国批准用于治疗难以入睡或维持睡眠的首个食欲素受体拮抗剂。但苏沃雷生的关键结构单元手性1，4-二氮卓环的高效合成仍具挑战性。中国科学院天津研究所研究员朱敦明、吴洽庆带领的生物催化与绿色化工团队，继利用亚胺还原酶催化不对称还原α， β-不饱和亚胺合成吗啡烷关键后（Adv. Synth. Catal. 2019， 361， 556-561），实现了亚胺还原酶催化分子内不对称还原胺化构建手性1，4-二氮卓类化合物。该研究通过对亚胺还原酶库的筛选，发现两个酶表现出互补的立体选择性，（R）-或（S）-构型产物的对映体过量值均大于99%。对产生苏沃雷生的（R）-选择性亚胺还原酶进行改造，获得催化效率提高61倍的突变体，并利用立体选择性互补的两个酶合成一系列具有不同结构特征的手性1，4-二氮卓类化合物，为新药开发提供了新的结构模块。该研究通过密度函数计算和分子动力学计算揭示了突变酶催化活力提高的关键因素，拓展了酶改造的思路。研究工作得到国家重点研发专项、中科院相关项目和天津市科技计划项目的支持。相关研究成果近日发表在ACS Catalysis上，天津工生所博士研究生徐泽菲和副研究员姚培圆为论文的共同第一作者。(100yiyao.com）