Science：从构造上提醒核小体依附性的cGAS克制机制

2020年9月16日讯/BIOON/---在一项新的研讨中，来自美国北卡罗来纳年夜学教堂山分校的研讨人员初次肯定了后天免疫零碎中一种名为cGAS的症结DNA感应卵白与核小体联合在一路时的高分辩率构造，个中核小体是细胞核内最主要的DNA包装单元。相干研讨成果于2020年9月10日在线揭橥在Science期刊上，论文题目为“Structural basis of nucleosome-dependent cGAS inhibition”。

卵白cGAS（蓝绿色，顶部）与核小体联合在一路时的首个高分辩率构造，图片来自UNC-Chapel Hill。 这项研讨具体提醒了我们细胞内的核小体若何阻拦cGAS有意中触发人体对本身DNA的后天免疫反响。论文通信作者为北卡罗来纳年夜学教堂山分校医学院生物化学与生物物理学副传授Qi Zhang博士和北卡罗来纳年夜学教堂山分校艾谢尔曼药学院化先生物学与药物化学助理传授Robert McGinty博士。

Zhang说，“检测和呼应来自和病毒病原体的外来DNA是宿主进攻的最根本机制之一。更深化地懂得这种主要的DNA传感卵白的功效和调理将对和对改良人类安康至关主要的cGAS靶向疗法的人体转化发生深远影响。”

McGinty说，“这项研讨得益于高温电镜技巧的最新停顿，这种技巧使得迷信家们，比方我们团队中的迷信家，可以以史无前例的明晰度不雅察我们细胞内的卵白机械。经过看到这些卵白若何正常发扬功效，我们可以深化懂得若何把持它们的功效来医治疾病。”

在哺乳植物的后天免疫零碎中，这种称为环状GMP-AMP合酶（cGAS）的卵白检测外来DNA或受损的“本身”DNA。在检测到DNA后，cGAS汇合成环状GMP-AMP（cGAMP），作为一种第二信使分子，cGAMP激活cGAS-STING旌旗灯号通路，以对立沾染、炎症性疾病和癌症。

因为cGAS是一种“通用”的DNA传感卵白，是以必需对它停止调控，以区分致病性DNA和人体本身的安康DNA，防止任何不测的免疫反响。之前的研讨已标明，cGAS富集在我们基因组DNA存储的细胞核内，但cGAS若何疏忽我们本身的安康DNA依然是个谜。

应用2019年成立的北卡罗来纳年夜学教堂山分校医学院最先辈的冷冻电镜焦点举措措施，Zhang和McGinty试验室肯定了cGAS与核小体联合在一路时的3.3埃分辩率的冷冻电镜构造。这种构造显示cGAS应用两个保守的氨基酸锚定在核小体外表的负电荷的酸性口袋（acidic patch）上。这些卵白-卵白之间的互相感化使得核小体占领了cGAS上的一个症结的DNA传感外表，并阻拦cGAS进入它的功效活泼的DNA联合形态。联合诱变和功效测定，这项研讨为cGAS若何在细胞核中保持运动、克制形态在近原子分辩率下停止了描绘。

McGinty说，“这些发明这些发明重塑了cGAS调控的以后形式，并举例阐明了核小体在调控分歧卵白功效中的感化。”

Zhang弥补道，“生物医学迷信家们将可以把我们的研讨使用于、癌症生物学和基因调控等范畴，以及沾染、炎症性疾病和癌症的药物发明。”（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

1.Joshua A. Boyer et al. . Science, 2020, doi:10.1126/science.abd0609.

2.Researchers reveal safeguarding of key DNA sensor in innate immune system

https://medicalxpress.com/news/2020-09-reveal-safeguarding-key-dna-sensor.html