结直肠癌耐药有妙招？Oncogene：癌细胞靠强化药物代谢躲避免疫，两种现成药或能拆招破解

来源：100医药网 2025-07-25 09:29

这项研究揭示了致癌性RAS/WNT活性通过增强葡萄糖醛酸化介导的药物代谢，导致结直肠癌耐药的关键机制，并提出了切实可行的解决方案。

是全球癌症死亡的第二大原因，其中约40%的病例属于KRAS依赖型疾病，而针对这类疾病的持久疗法一直较为缺乏。近期，发表在Oncogene上的一项研究Colon cancer cells evade drug action by enhancing drug metabolism深入探讨了结直肠如何通过增强药物代谢来逃避药物作用，为解决KRAS突变型结直肠癌的耐药问题带来了新的希望。

研究人员利用果蝇结直肠癌肿瘤模型进行液相色谱/质谱（LC/MS）分析，发现与对曲美替尼敏感的RasG12V单突变肿瘤相比，对曲美替尼耐药的RAS/APC/P53（ RAP ）肿瘤中，葡萄糖醛酸化通路（一种影响大多数药物的毒素清除通路）中的多种代谢物表达上调。从基因层面抑制葡萄糖醛酸化通路的不同步骤，能显著逆转RAP肿瘤对曲美替尼的耐药性；相反，提高该通路的活性，则足以使RasG12V突变体对曲美替尼产生耐药性。

图 1：果蝇中葡萄糖醛酸化通路诱导曲美替尼耐药性。与RasG12V肿瘤相比，RAP肿瘤中葡萄糖醛酸化通路上调并导致曲美替尼耐药性

从机制上看，致癌性RAS与过度活跃的WNT活性结合，会强烈激活PI3K/AKT/GLUT信号通路，进而增加葡萄糖摄取和葡萄糖醛酸化作用，且磷酸戊糖通路也与此过程有关。在KRAS/APC/TP53小鼠结直肠癌类器官模型中，这种曲美替尼耐药机制得到了验证。

图 2：磷酸戊糖通路通过促进葡萄糖醛酸化通路增强曲美替尼耐药性。与RasG12V肿瘤相比，RAP肿瘤中磷酸戊糖通路活性增强，通过促进葡萄糖醛酸化加剧曲美替尼耐药性

研究还发现，高糖饮食会促进葡萄糖摄取，进而增强葡萄糖醛酸化通路活性，导致曲美替尼耐药。而PI3K/AKT信号通路在这一过程中起着关键作用，抑制该通路能增加肿瘤对曲美替尼的敏感性。此外，磷酸戊糖通路通过增强葡萄糖醛酸化通路的活性，也会降低肿瘤对曲美替尼的敏感性。

为了找到临床上可实施的抑制药物葡萄糖醛酸化的方法，研究人员进行了深入探索。他们发现，曲美替尼在结直肠癌患者体内会发生葡萄糖醛酸化，且这一过程分为两步：先去乙酰化，再对两个不同部分进行葡萄糖醛酸化。组蛋白去乙酰化酶（HDACs）参与去乙酰化过程，使用批准的HDAC抑制剂伏立诺他阻断HDAC1介导的曲美替尼初始去乙酰化步骤，能显著抑制曲美替尼的葡萄糖醛酸化，增加RAP肿瘤对曲美替尼的敏感性。另外， -葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖可通过降，减少葡萄糖醛酸化所需的前体物质，从而增强RAP肿瘤对多种MEK抑制剂的敏感性。

图 3：HDAC1是果蝇中曲美替尼葡萄糖醛酸化所必需的。曲美替尼在果蝇中经HDAC1去乙酰化后发生葡萄糖醛酸化

图 4：降低血糖水平可抑制RAP肿瘤的耐药性。通过阿卡波糖降低血糖水平可抑制曲美替尼的葡萄糖醛酸化代谢

这些发现不仅在果蝇模型中得到验证，在Apcfl/fl、KrasG12D/+、Trp53fl/fl(AKP)小鼠类器官中也同样适用。抑制曲美替尼的去乙酰化或利用竞争性底物，都能显著抑制小鼠AKP肿瘤类器官对曲美替尼的耐药性。

综上所述，这项研究揭示了致癌性RAS/WNT活性通过增强葡萄糖醛酸化介导的药物代谢，导致结直肠癌耐药的关键机制，并提出了切实可行的解决方案。伏立诺他和阿卡波糖这两种已获批的药物，为克服结直肠癌的药物耐药提供了新的治疗策略，有望在临床上改善KRAS突变型结直肠癌患者的治疗效果，为众多受此疾病困扰的患者和家庭带来福音。（100yiyao.com）

参考文献：

Cong B, Thakur T, Uribe AH, et al. Colon cancer cells evade drug action by enhancing drug metabolism.Oncogene. Published online July 10, 2025. doi:10.1038/s41388-025-03472-3

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