2021年1月1日Science期刊精髓

2.

doi:10.1126/science.abc5667

维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist, VKA），如华法林，是口服抗凝剂，罕用于医治和预防血栓栓塞性疾病，包含中风和心脏病发生发火。而弥补维生素K抢救了有数止血功效不敷的重生儿的 性命。这些医治进程的焦点是维生素K环氧化物还原酶（vitamin K epoxide reductase, VKOR），这是一种内质膜酶，它能发生维生素K的活性模式以支持血液凝固。VKA克制VKOR的催化作用 ，VKOR的催化作用是由两对半胱氨酸进行的，一对半胱氨酸间接还原底物，另一对半胱氨酸介导电子转移。VKOR的嫡系同源物和旁系同源物（统称为VKOR相似物）组成了一个庞年夜的完全膜硫 醇氧化还原酶家族，但在缺乏高分辩率构造的环境下，对它们的催化和克制机制的懂得始终是个挑战。

适量服用VKA常惹起年夜出血或致命性出血，占老年人一切药物不良反馈住院人数的三分之一。虽然几十年来在临床上遇到了好多困难，但关于VKA的拮抗作用及其靶酶VKOR的机理还缺乏深化的 相识，虽然人们已知VKOR设法在水-膜界面上转移电子，以支持其共同的环氧化物还原活性。

在一项新的研讨中，来自美国华盛顿年夜学医学院和阿贡国度试验室的研讨职员解析出人VKOR及其旁系同源物与分歧底物和拮抗剂在分歧功效状态下的11个晶体构造，从而提醒出VKOR酶的简直 整个催化轮回和VKA的作用机制。相关研讨成果颁发在2020年1月1日的Science期刊上，论文题目为“Structural basis of antagonizing the vitamin K catalytic cycle for anticoagulation”。

3.

doi:10.1126/science.abb6896

组织稳态必要多种细胞类型的协调运动来启动和消解炎症。内质网（ER）应激是炎症的标记，并在普遍的人类疾病中加剧组织病理。与炎症和细胞内涵代谢需求相关的情况应激因素可惹起ER 应激、卵白差错折叠和细胞灭亡。为了对立这些进程，应激反馈路径，包含未折叠卵白反馈（UPR），有助于顺应应激和组织重修。细胞感知ER应激，并通过由效应卵白IRE1/ERN1 （inositol-requiring enzyme 1）、活化转录因子6（ATF6）和卵白激酶RNA样ER激酶（PERK, EIF2AK3）介导的三个协调路径启动UPR。总的来说，UPR效应路径微调了卵白翻译的速率，并诱 导匆匆进ER功效的基因的转录上调，如那些编码伴侣卵白和排泄复合物的基因。虽然UPR路径对ER应激的这些功效反馈旨在复原细胞的稳态，但恒久的未消解的ER应激可以惹起法式化细胞灭亡。 在这种环境下，决议ER应激成果的分子机制尚不完整分明。

肠上皮细胞中ER应激的治理欠妥会招致屏蔽完全性的毁坏，招致宿主免疫体系裸露于共生微生物中，从而引发不受节制的炎症。跟着越来越多的证据强调ER应激在疾病中的突出作用，仍需确 定UPR若何指导分歧的细胞命运决议。UPR要么诱导匆匆进ER卵白稳态复原和细胞存活的顺应性阶段，要么诱导法式化细胞灭亡路径被动参加此中的终末阶段。

在一项新的研讨中，为了确定节制UPR诱导顺应性阶段和终末阶段的机制，来自美国布罗德研讨所、麻省总病院和哈佛医学院等研讨机构的研讨职员在低级肠上皮单层中进行了单细胞RNA测序 （scRNA-seq）。单细胞分辩率使得对动静转录状态进行具体的能源学阐发，这些状态对应于晚期急性UPR，以及随后的顺应性ER稳态复原或终末阶段的细胞灭亡。相关研讨成果颁发在2020年1 月1日的Science期刊上，论文题目为“QRICH1 dictates the outcome of ER stress through transcriptional control of proteostasis”。