多肽自组装设计和机理研讨畛域取得紧张停顿

北京年夜学深圳研讨生院化学生物学与生物技术学院韩伟传授课题组和李子刚传授课题组联合盘算与试验伎俩，采取手性侧链装订肽合成技术，并运用多标准盘算模拟办法，完成了针对由短肽造成的超螺旋自组装构造的从头设计，并进一步在原子层面上懂得了该构造造成的机制。这项研讨以“Molecular Design of Stapled Pentapeptides as Building Blocks of Self-Assembled Coiled-Coil-Like Fibers”（DOI，链接：doi：10.1126/sciadv.abd0492）为题，在Science Advances在线颁发。

短肽分子具备优越的生物兼容性，且易于合成及修饰，已成为制备自组装构造的一类紧张的构建单位。虽然这类自组装构造表示出共同的物理和化学个性，但因为短肽构象的自在度较高，它们往往缺乏特定氨基酸准确的空间分列。通过化学修饰的构象约束为这一成绩提供了无效的解决方案。遭到人造卵白质中存在的一类特别螺旋自组装构造的启迪，迷信家们致力于摸索若何通过设计短肽来构建由螺旋肽造成的超螺旋纤维构造。迄今为止所采取的办法次要是引入使螺旋构象稳定的非编码氨基酸，但这类办法通常会改动多肽主链的化学构造，招致多肽造成的螺旋构造不规定，这使得螺旋肽自组装构造设计和机制懂得变得非常困难。以是，基于构造和机制的螺旋多肽自组装的感性设计尚付阙如。

除了主链修饰外，设计适宜的侧链链接也是添加多肽螺旋度的紧张战略。李子刚课题组在之前的研讨中发现，在多肽装订侧链精准引动手性中间，当手性中间是R型时，可以匆匆使最短包括五个氨基酸的短肽造成稳定且构造尺度的螺旋（Chirality Induced Helical Peptide， CIH多肽，图1A）【Angew. Chem. Int. Ed. 2016， 55， 8013】，并在适宜的前提下，这种螺旋多肽可以自组装造成纳米构造【Sci. Adv. 2018；4： eaar5907；CCS Chem. 2020， 2， 42】。这种装订肽战略在超螺旋构造设计中展示出潜在的利用代价。然而，今朝对装订肽自组装机理认知的缺乏，若何通过合理设计调控这类装订肽的自组装行动仍旧极具挑战。为此，韩伟课题组采取了自力开辟的多标准盘算模子（hybrid-resolution model），对上述装订肽的自组装行动展开了盘算模拟研讨【J Chem Theory Comput 2012，8，4413】。该模子不仅可以用于多肽折叠和凑集机制的研讨，比来还获得进一步拓展，被用来说明超短肽造成多种纳米构造的机理【J Chem Theory Comput 2017，13，5731；ACS Nano 2019，13，4455】。

研讨者们依照只含有五个残基装订肽模版对超螺旋构造规定进行了调整（图1），并依据该模版构建了装订肽文库（图2），并使用多标准盘算办法对该文库进行了挑选。成果标明，所使用的盘算模子可以较精确地评价给定五肽造成螺旋构象的倾向以及其组装成纳米纤维的才能，并可无效预测其组装行动。这些信息不只辅助试验精确锁定可以高效自组装的装订肽，而且与多种试验表征伎俩互补，匆匆进了研讨者们对装订肽自组装构造细节的懂得，从而让他们可能加倍合理地对多肽进行设计改革，而且依据设计成果的反应进一步改进设计。通过这种战略，研讨者们初次从头设计了螺旋度可预测、可调控的CIH五肽，并胜利预测其纤维自组装行动。以上发现不只为超螺旋自组装多肽设计开发了一条新路径，并且无理解超短螺旋多肽的自组装机制上也具备紧张意义（图2）。(100yiyao.com）