新研讨提醒绕过渐变抑癌基因，根除癌细胞新机制

TP53是一种症结的抑癌基因，通常会通过DNA联合域中的错义渐变而失活。这些错义渐变通常会使丢失肿瘤克制活性，同时发生可匆匆进肿瘤停顿的渐变的p53（mtp53）卵白。 mtp53的存在可添加染色体的不稳定性，招致克制基因的丧失和癌基因的扩增。

近日，来自美国斯托尼布鲁克年夜学Luis A Martinez课题的的研讨职员在《Cancer Cell》上颁发了题为Mutant p53 suppresses innate immune signaling to promote tumorigenesis的研讨结果，发现mtp53可克制后天性免疫旌旗灯号传导，从而招致免疫逃逸。复原TBK1旌旗灯号可绕过mtp53并复原免疫细胞的功效，根除癌细胞。

为了确定mtp53是否调理后天性免疫旌旗灯号通路，研讨职员起首在人细胞BT549（p53R249S）、MDA-MB-231（p53R280K）和胰腺MIA PaCa中下调mtp53的表白。成果标明，敲低mtp53可匆匆进TBK1及其底物IRF3和STING磷酸化，在小鼠和人的细胞中都发生类似的征象。而且，在两种分歧类型的正凡人成纤维细胞，IMR-90和人包皮成纤维细胞中，过表白mtp53可下降TBK1及其底物IRF3和STING的磷酸化。这些成果标明mtp53阻断后天免疫旌旗灯号通路的活性。

在肿瘤微情况中，TBK1/STING/IRF3通路向免疫细胞收回无关肿瘤细胞存在的旌旗灯号。研讨职员发现mtp53可阻断IRF3的核易位，克制cGAS/STING/TBK1/IRF3通路的细胞后天性免疫反馈，从而克制IRF3诱导的。mtp53还可烦扰TBK1-STING-IRF3复合物的造成，在具备完全免疫体系的宿主中可克制免疫监督，从而减速的成长。敲减mtp53可匆匆进CD3+、CD4+、CD8+细胞和NK细胞的浸润。

有意思的是，研讨职员发现激活TBK1可克制mtp53诱导的成长，复原免疫监督。也便是说，mtp53诱导后天性免疫旌旗灯号失活，改动细胞因子的发生，招致免疫逃逸；然则，复原TBK1旌旗灯号足以绕过mtp53，从而复原免疫细胞的功效，并根除癌细胞。

总的来说，该研讨发现了一种新的机制，mtp53通过烦扰细胞质DNA感应机制cGAS-STING-TBK1-IRF3的功效，克制细胞自立和非细胞旌旗灯号传导，从而匆匆进癌细胞成长和回避免疫监督。复原TBK1旌旗灯号可以绕过mtp53，从新复原免疫细胞功效，激活免疫监督，根除癌细胞。该意义严重，p53的状态可以指导医治，并提供了新的医治靶点。(100yiyao.com）