Nature重磅!迷信家绘制出迄今为止最全面的人类基因组中非编码DNA图谱 提醒了3万团体类疾病区域的特别回路!

2021年2月24日 讯 /100医药网BIOON/ --近日，一篇颁发在国内杂志Nature上题为“Regulatory genomic circuitry of human disease loci by integrative epigenomics”的研讨申报中，来自麻省理工学院等机构的迷信家们通过绘制表观基因组图谱即便了3万团体类疾病区域的回路。20年前，人类基因组的第一份草案地下宣布，该名目的次要惊喜之一便是迷信家们发现人类基因组中仅有1.5%是由卵白质编码基因组构成的。

在过来20年里，迷信家们最初以为是渣滓DNA的非编码DNA片断在机体发育和基因调理中都饰演着症结脚色，这项研讨中，研讨职员宣布了迄今为止最全面的非编码DNA图谱。该图谱对跨越833种组织和细胞类型进行了表观基因组标志，即能标明分歧类型细胞中哪些基因被开启或敞开的修饰，相比之前所涵盖的内容有了显著添加，此外，研讨职员还辨认出了能节制特定生物法式的调理元件，并揭开了与540种特定性状相关的年夜约3万个遗传变异的候选作用机制。

研讨者Manolis Kellis传授说道，咱们所提供的其实是人类基因组的回路，20年后咱们不仅有了基因，并且还领有了非编码的正文、模块、下游调理子、上游靶点、病毒变异以及对这些病毒变异的解释。

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表观基因组的节制

叠加在人类基因组（构成遗传代码的核苷酸序列）之上的是表观基因组，表观基因组由化学标志所构成，其能帮忙确定分歧光阴点和分歧细胞中会有哪些基因被开启表白，这些标志包含组卵白修饰、DNA甲基化以及某段DNA的可及性。表观基因组学能间接读取机体细胞所使用的标志，从而记住每一种细胞类型和机体每一种组织中到底什么开启和敞开；其就如同便当贴、荧光笔和下划线一样，表观基因组学能让咱们相识每种细胞类型中被标志为紧张的细胞，从而相识基因组的理论功效。

而绘制这些表观基因组正文或能帮忙提醒遗传节制元件以及分歧元件沉闷的细胞类型，这些节制元件能被分类为集群或模块，独特作用来节制特定的生物学功效，此中一些元件是加强因子，其能与激活基因表白的卵白质相联合，而另一些则是克制因子，可能敞开基因的表白。研讨职员新绘制的图谱名为EpiMap (Epigenome Integration across Multiple Annotation Projects)，其树立在多个年夜规模画图同盟的数据根底之上，并可能联合这些数据，包含了ENCODE（DNA元素百科全书）， Roadmap Epigenomics（表观基因组学筹划）和Genomics of Gene Regulation（基因调控基因组学筹划）。

文章中，研讨职员共搜集了833个生物样本，其达标了分歧类型的组织和细胞类型，每个生物样本的表观基因组标志的子集都略有分歧，是以很难完整整合多个同盟的数据；随后研讨职员通过归并相似标志和生物样本的现无数据，填补了缺失的数据集，并应用由此发生的跨越833个生物样本中的1万个标志汇编来研讨基因调理和人类疾病的发病机制。

研讨职员正文了200多万个加强子位点，其仅笼罩了每个生物样本中0.8%的比例，共计占基因组的13%；研讨职员依据其活性形式将其归结为300个模块，并将其节制的生物学进程、调理子和小引列基序分割了起来，同时研讨者还预测了基于其协调活性形式下，节制元件和目的基因之间的330万种分割，这代表了迄今为止人类基因组中最全面的回路。

疾病链接

自从2003年人类基因组终极草案实现以来，研讨职员曾经进行了数千项全基因组联系关系性研讨（GWAS），提醒了能使携带者易患某种形态或疾病的罕见遗传渐变。这些研讨年夜约发生了12万个渐变，但仅有7%的渐变位于卵白编码的基因中，别的的93%的渐变位于非编码的DNA区域中。然而，非编码渐变体若何发扬作用，研讨职员并不分明，起因有好多；起首，基因渐变是成组遗传的，这就使得在每个疾病相关区域的几十个渐变中寻觅致病渐变体变得十分困难，此外，非编码渐变体可能远间隔作用，有时在数百万个核苷酸以外，这就很难找到其所作用的靶基因，同时其还具备极强的动静性，如许研讨职员就很难晓得其到底会在哪个组织中发扬作用，并且相识其下游调理机制也是一个未解决的成绩。

这项研讨中，研讨职员就能解决这些成绩，并能为超过3万个非编码GWAS编译提供候选的机制见解；研讨者发现，与统一个性相关的变异更倾向于在该个性生物学相关的特定组织中富集，比方，与智力相关的基因渐变往往会呈现在年夜脑中沉闷的非编码区域，而与胆固醇相关的基因渐变则会呈现在肝脏中的沉闷区域中。研讨职员还标明，一些性状或疾病会遭到多种分歧组织类型中加强子活性的影响，比方他们发现，与冠芥蒂相关的遗传渐变或在脂肪组织、冠状动脉、肝脏等其它组织中处于沉闷的状态。

今朝研讨者Kellis的试验室正在与其他研讨职员单干，在这些全基因组预测的指导上去寻觅特定疾病产生的线索；研讨职员正在对冠芥蒂患者的心脏组织、阿尔兹海默病患者的小胶质细胞以及瘦削患者的肌肉、脂肪和血液等组织样本进行阐发，基于今朝的研讨成果，这些或者都是能预测疾病的因素。许多其它试验室也都在应用EpiMap数据来进行分歧疾病的多项研讨；末了研讨者Kellis说道，咱们愿望咱们的预测成果能在工业界和学术界获得普遍的援用，从而帮忙说明遗传渐变及其发扬作用的机制，并能帮忙靶向性疗法对准作用靶点，从而减速医治多种该疾病的药物等疗法的开辟。（100医药网100yiyao.com）