nature:逆转敞开的免疫细胞维护年夜脑老化

苍老带来的认知阻碍与免疫细胞无关吗？研讨发现，在苍老的进程中，被称为巨噬细胞的免疫细胞敞开了其次要的代谢通路，而复原这些细胞的推陈出新就足以缓解小鼠年龄相关的认知才能降低。

巨噬细胞存在于简直一切的组织中，它对维持器官安康至关紧张，并提供了机体抵挡致病的第一道防地。当巨噬细胞被激活时，能量需求急剧添加，它们会是以从新均衡或加强其两条次要的能量发生的代谢路径，别离是糖酵解和氧化磷酸化，以疾速激起其无效的免疫反馈。Minhas等人研讨报道，在苍老进程中巨噬细胞敞开了这些能量发生的代谢通路，并重大侵害了巨噬细胞的功效，进而影响了年夜脑安康。Minhas等人的这项研讨不仅对在苍老进程中坚持年夜脑安康有意义，并且对阿尔茨海默病或败血症等疾病也有意义，由于在这些疾病中，相似的巨噬细胞不良状态能够很罕见。

跟着年龄的增长，年夜多半人都邑呈现慢性、低度的炎症。前列腺素E2 (PGE2)是一种炎症旌旗灯号卵白，它不仅在苍老进程中升高，并且在神经退行性疾病的进程中也升高。Minhas等人开端研讨PGE2是否能惹起与年龄相关的巨噬细胞的变动。乏味的是，作者们发当初年夜脑和身材的其他处所(外围)，人类和小鼠的巨噬细胞中PGE2的发生添加了。这招致细胞中PGE2受体卵白EP2的激活，进而招致氧化磷酸化和糖酵解的克制。由此发生的能量不敷状态既限定了巨噬细胞的无益功效，又添加了炎症。

为了明白这些变动是否会招致与年龄相关的认知功效阻碍，作者检测了一种品系的小鼠，在该品系中，有在身材和年夜脑里仅下降巨噬细胞中EP2受体的程度，和有使用EP2克制剂医治的小鼠。惹人瞩目的是，在这两种环境下，EP2克制可使巨噬细胞代谢复原到年青程度，并削减了外周和年夜脑的炎症，同时缓解了认知才能的降低。这些成果标明(至多在小鼠中)苍老进程中巨噬细胞功效阻碍影响年夜脑安康，并通过逆转代谢的敞开能够复原正常细胞的功效。

Minhas和他的共事持续深化研讨苍老巨噬细胞的代谢重组。他们发现如许的巨噬细胞更喜欢以糖原(一种年夜型葡萄糖聚合物)的模式贮存能量，而不是通过糖酵解或氧化磷酸化应用葡萄糖来发生能量。尽管糖原通常充任燃料储藏，但苍老的巨噬细胞即便处于能量不敷的状态，仿佛并不使用这种模式的储藏能量。今朝还不分明为什么苍老的巨噬细胞会贮存额定的糖原，然则树突状细胞，一种相关的细胞类型，会应用它们的糖原储藏来激起它们最早的炎症反馈。因而，由此可以想象，苍老的巨噬细胞添加糖原的贮存，从而在急性炎症激活时代发生更强的免疫反馈。与这一概念相一致的是，咱们都晓得，苍老的小胶质细胞(脑巨噬细胞)对炎症的反馈频年轻的小胶质细胞更强烈。Minhas和他的共事没有间接阐发小胶质细胞启动是否因糖原贮存添加而启动。然而，这种能够性确切值得研讨，由于一些证据标明，在苍老的年夜脑中适度的免疫反馈有助于神经退行性疾病的产生。

值得注意的是，在脑部疾病中也有证据标明小胶质细胞代谢功效阻碍的作用，特殊是阿尔茨海默病中。携带小胶质细胞受体卵白TREM2渐变的人患阿尔茨海默氏症的危险添加数倍。在小鼠中，TREM2缺乏会招致小胶质细胞代谢的毁坏和阿尔茨海默病变加剧。此外，将小胶质细胞慢性裸露于聚合β-淀粉样卵白（阿尔茨海默病的一个标记）中，可招致小鼠中这些细胞氧化磷酸化和糖酵解的毁坏。在这两种环境中，在小鼠模子里，加强小胶质细胞代谢可招致较轻的阿尔茨海默病。

在脓毒病(一种由感化惹起的适度炎症惹起的疾病)中，PGE2程度也会升高，并常常呈现恒久认知阻碍。在脓毒病中巨噬细胞进入一种被称为免疫瘫痪的状态，这种状态以克制氧化磷酸化和糖酵解为特征。是以，在败血症、苍老和神经退行性疾病时代巨噬细胞的功效敞开能够别离是对适度或慢性免疫刺激的反馈。从退化的角度来看，这种顺应将是无益的，由于它可以维护机体免受能够招致组织毁伤的适度沉闷的免疫反馈。然而，在机体苍老的配景下，巨噬细胞的功效敞开仿佛容易招致年夜脑功效阻碍乃至进化。巨噬细胞免疫状态在这些分歧前提下是否确切类似还有待研讨。

Minhas和共事研讨的另一个乏味发现是，即便当EP2克制被限于苍老小鼠年夜脑外围(使用一种不克不及进入年夜脑的物资)时，脑部炎症异样被逆转，认知功效也复原了。这证明了之前的发现，即年夜脑外发生的免疫旌旗灯号可以影响小胶质细胞的功效，而且刺激年夜脑外的免疫细胞可以部门复原脓毒症后外周巨噬细胞的代谢和功效，并在阿尔茨海默病小鼠模子中的小胶质细胞的代谢和功效也被复原了。是以，越来越多的证据标明，在小鼠中，巨噬细胞即便在疾病和苍老时代仍能对免疫刺激做出反馈。

接上去的挑战将是证实这种巨噬细胞的可塑性在相称长的人类寿命的末期也能被保留，及PGE2-EP2通路与人类年夜脑苍老和疾病是相关的。此外，在苍老的植物中诱导最初的小胶质细胞功效敞开或复原小胶质细胞功效到年青状态的免疫旌旗灯号仍旧未知。Minhas和他的共事的发现能够会招致抗击一系列疾病的医治办法。

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