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Science:提醒在有丝决裂时代阻止酶cGAS激活的两种新机制

2021年3月29日讯/BIOON/---酶cGAS可检测细胞质中的微生物DNA,以触发后天性免疫反馈。cGAS还可感知细胞质中的本身DNA,以匆匆进无菌性炎症和细胞苍老。cGAS以序列有关的方式与双链DNA联合,cGAS与DNA之间的多价互相作用招致它们的液-液相拆散,并在发生的液滴中激活cGAS。一旦被激活,cGAS就会催化环GMP-AMP(cGAMP)的合成,cGAMP是激活STING基因的第二信使分子,从而诱导I型烦扰素和其他免疫介质表白。矛盾的是,很年夜一部门cGAS与染色质慎密联合,特殊是在有丝决裂时代的核膜破碎时。在有丝决裂进程中,cGAS的活性是若何被调控的,今朝还不太分明。

越来越多的证据显示cGAS存在于细胞的细胞质和细胞核中。在细胞核中,cGAS通过与造成核小体焦点的组卵白联合而与染色质附着在一路;这种互相作用已被证实能克制染色质DNA对cGAS的激活。然而,今朝还不分明是否存在额定的机制来调理cGAS的活性,特殊是在细胞周期转换时代。特殊是,当细胞进入有丝决裂时,核膜崩溃,使细胞质cGAS与染色体混合在一路。在细胞周期的分歧阶段,间接丈量cGAS的活性和翻译后修饰,能够会揭开cGAS调控的机制,从而更好地舆解细胞若何避免染色质DNA无心中激活cGAS,否则这种激活能够招致炎症和反馈。

在一项新的研讨中,来自美国德克萨斯年夜学东北医学中间的研讨职员应用生化测定法,发现人类细胞系中的cGAS活性在有丝决裂进程中当选择性地克制。相关研讨成果近期颁发在Science期刊上,论文题目为“Phosphorylation and chromatin tethering prevent cGAS activation during mitosis”。

这些作者进一步发现,当细胞进入有丝决裂时,cGAS在它的无序的、带正电荷的N端被Aurora激酶B和其他激酶高度磷酸化,该N端对DNA联合和液相拆散十分紧张。模拟N端高度磷酸化的渐变毁坏了cGAS的活性,而阻断高度磷酸化的渐变招致烦扰素刺激基因的表白加强。

细胞周期转换进程中cGAS活性的调理。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abc5386。

这些作者还开辟了一种决裂的绿色荧光卵白(GFP)互补法来检测cGAS的寡聚化。与染色质联合的cGAS不克不及寡聚化,这说明了染色质联合若何克制活细胞中cGAS的活性。他们发现,在染色质联合方面存在缺点的cGAS渐变体被染色质DNA激活的方式依赖于未磷酸化的N端,这突显了cGAS N端在感知染色质DNA中的紧张性。

出人意料的是,cGAS N真个缺失裸露了一个隐秘的线粒体定位序列,该序列将cGAS定位到线粒体基质,在那边,线粒体DNA激活了cGAS。这一成果解释了为什么缺乏N真个cGAS具备构成性活性。

这些研讨成果独特提醒了高度磷酸化和染色质联合并行发扬作用,从而在有丝决裂时代克制cGAS的活性。

由此可见,这项研讨给出了间接证据标明cGAS活性在有丝决裂进程中通过两种机制遭到克制:N端高度磷酸化和克制cGAS寡聚化的染色质联合。这两种机制都邑阻止cGAS产生相拆散造成液滴,而在液滴中cGAS可以无效地合成cGAMP。这种自动防毛病的克制机制使得cGAS在正常的细胞周期转换进程中坚持缄默,从而能够防止发生针对细胞核DNA的反馈。(100医药网 100yiyao.com)

参考材料:

Tuo Li et al. . Science, 2021, doi:10.1126/science.abc5386.

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