Science：提醒在有丝决裂时代阻止酶cGAS激活的两种新机制

2021年3月29日讯/BIOON/---酶cGAS可检测细胞质中的微生物DNA，以触发后天性免疫反馈。cGAS还可感知细胞质中的本身DNA，以匆匆进无菌性炎症和细胞苍老。cGAS以序列有关的方式与双链DNA联合，cGAS与DNA之间的多价互相作用招致它们的液-液相拆散，并在发生的液滴中激活cGAS。一旦被激活，cGAS就会催化环GMP-AMP（cGAMP）的合成，cGAMP是激活STING基因的第二信使分子，从而诱导I型烦扰素和其他免疫介质表白。矛盾的是，很年夜一部门cGAS与染色质慎密联合，特殊是在有丝决裂时代的核膜破碎时。在有丝决裂进程中，cGAS的活性是若何被调控的，今朝还不太分明。

越来越多的证据显示cGAS存在于细胞的细胞质和细胞核中。在细胞核中，cGAS通过与造成核小体焦点的组卵白联合而与染色质附着在一路；这种互相作用已被证实能克制染色质DNA对cGAS的激活。然而，今朝还不分明是否存在额定的机制来调理cGAS的活性，特殊是在细胞周期转换时代。特殊是，当细胞进入有丝决裂时，核膜崩溃，使细胞质cGAS与染色体混合在一路。在细胞周期的分歧阶段，间接丈量cGAS的活性和翻译后修饰，能够会揭开cGAS调控的机制，从而更好地舆解细胞若何避免染色质DNA无心中激活cGAS，否则这种激活能够招致炎症和反馈。

在一项新的研讨中，来自美国德克萨斯年夜学东北医学中间的研讨职员应用生化测定法，发现人类细胞系中的cGAS活性在有丝决裂进程中当选择性地克制。相关研讨成果近期颁发在Science期刊上，论文题目为“Phosphorylation and chromatin tethering prevent cGAS activation during mitosis”。

这些作者进一步发现，当细胞进入有丝决裂时，cGAS在它的无序的、带正电荷的N端被Aurora激酶B和其他激酶高度磷酸化，该N端对DNA联合和液相拆散十分紧张。模拟N端高度磷酸化的渐变毁坏了cGAS的活性，而阻断高度磷酸化的渐变招致烦扰素刺激基因的表白加强。

细胞周期转换进程中cGAS活性的调理。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abc5386。

这些作者还开辟了一种决裂的绿色荧光卵白（GFP）互补法来检测cGAS的寡聚化。与染色质联合的cGAS不克不及寡聚化，这说明了染色质联合若何克制活细胞中cGAS的活性。他们发现，在染色质联合方面存在缺点的cGAS渐变体被染色质DNA激活的方式依赖于未磷酸化的N端，这突显了cGAS N端在感知染色质DNA中的紧张性。

出人意料的是，cGAS N真个缺失裸露了一个隐秘的线粒体定位序列，该序列将cGAS定位到线粒体基质，在那边，线粒体DNA激活了cGAS。这一成果解释了为什么缺乏N真个cGAS具备构成性活性。

这些研讨成果独特提醒了高度磷酸化和染色质联合并行发扬作用，从而在有丝决裂时代克制cGAS的活性。

由此可见，这项研讨给出了间接证据标明cGAS活性在有丝决裂进程中通过两种机制遭到克制：N端高度磷酸化和克制cGAS寡聚化的染色质联合。这两种机制都邑阻止cGAS产生相拆散造成液滴，而在液滴中cGAS可以无效地合成cGAMP。这种自动防毛病的克制机制使得cGAS在正常的细胞周期转换进程中坚持缄默，从而能够防止发生针对细胞核DNA的反馈。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Tuo Li et al. . Science, 2021, doi:10.1126/science.abc5386.