Nature子刊重磅研讨：靶向外周特同性Y1受体可以预防瘦削

2021年5月25日讯//BIOON/---澳年夜利亚的圣文森特病院近日在NATURE COMMUNICATIONS杂志上颁发了题为公众Peripheral-specific Y1 receptor antagonism increases thermogenesis and protects against diet-induced obesity"大众的文章。外周特同性Y1受体拮抗剂添加产热和预防饮食诱导的瘦削。本研讨标明了，通过BIBO3304或一种功效相似物进行的选择性外周仅Y1R拮抗剂能够被开辟为一种更平安、更无效的医治方案，以加重饮食诱导的瘦削。

图片起源：https：//doi.org/10.1038/s41467-021-22925-3

当能量摄入继续超过能量耗费(EE)时，瘦削和就会产生。今朝已有的针对换节食品摄入量(FI)的疗法，除了手术外，在削减和维持脂肪质量和体重方面都没有被证实是无效的。此中一个次要起因是，针对中枢性食欲节制的医治也会影响各类与焦炙相关的行动和情绪性，这能够会招致重大的反作用，从而下降此类干涉的后果。

神经肽Y(NPY)是调理摄食和能量均衡的最无力的节制者之一，它普遍表白于中枢神经体系，通过Y1、Y2、Y4、Y5和Y6受体收回旌旗灯号而发扬作用。负能量均衡招致下丘脑NPY程度升高，次要通过克制交感神经输入，触发FI添加和EE下降，招致棕色脂肪组织(BAT)产热削减和白色脂肪组织(WAT)褐化。总之，这突显了中央NPY节制BAT和WAT的生热活性的症结间接作用。然而，中枢NPY旌旗灯号也影响到与改动情绪和焦炙无关的其他多种心理进程，从而限定了其作为食欲和EE干涉的临床可行靶点的潜在用途。

然而，紧张的是，NPY及其Y受体也在肾上腺髓质的神经节后交感神经元和嗜铬细胞中与去甲肾上腺素独特贮存和开释的外周显着表白。此外，外周组织和细胞，如脂肪组织、胰腺、肝脏、骨骼肌和成骨细胞已被证实表白神经肽Y。而NPY家族的其他成员，肽YY(PYY)和胰多肽(PP)的药理作用类似，也可以在胰腺和肠道中发现。更紧张的是，在包含脂肪组织和胰腺在内的症结外周代谢器官中发现了响应的Y受体的表白，这标明NPY体系在局部节制葡萄糖和能量稳态方面具备潜在的间接功效。然而，调理外周推陈出新和能量稳态的Y受体旌旗灯号的性子和机制在很年夜水平上是未知的。少数破例是比来发现的Y1R旌旗灯号对胰腺β细胞胰岛素排泄的克制作用，以及部门敲除外周组织中的Y1R旌旗灯号克制对脂肪量和脂质氧化的无益影响。这些成果使作者假如，阻断外周组织中的Y1R旌旗灯号能够会改善饮食诱导的瘦削(DIO)，并改善全身的葡萄糖代谢。

为了验证这一点，作者使用了几种选择性Y1R拮抗的体内模子，并在体外检测了其在原发人类脂肪组织中的作用。作者使用了仅作用于外周的Y1R选择性拮抗剂BIBO3304来防止对中枢Y1R旌旗灯号通路的任何关扰，并通过全面的代谢谱研讨了它的作用，特殊是在分歧的小鼠模子中影响EE的路径。

Y1R mRNA在小鼠和人脂肪组织中的表白及外周Y1R拮抗对家养型小鼠体重和体身分的影响

图片起源：https：//doi.org/10.1038/s41467-021-22925-3

总之，作者的成果既证实了外周Y1R旌旗灯号作为脂肪组织生热活性的负调理因子的症结作用，也证实了这一旌旗灯号若何潜在地用于药物匆匆进生热以加强EE和削减瘦削。至关紧张的是，与以年夜脑为根底的路径来节制食欲和的传统办法分歧，作者的发现为瘦削和干涉提供了一个新的角度-基于外周的疗法。思索到至多80%的集中作用的药因为重大影响血汗管安康和精力安康的反作用而加入市场，仅在外周组织中阻断Y1R旌旗灯号为瘦削和的缓解提供了一个有吸引力、更平安和潜在更无效的医治选择。(100医药网 100yiyao.com)

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