Circulation Research：血汗管疾病的抗白细胞介素

近日，布里格姆妇女病院的研讨者在Circulation Research杂志上颁发了题为"大众Interleukin-6 Signaling and Anti-Interleukin-6 Therapeutics in Cardiovascular Disease"大众的文章。白细胞介素-6(IL-6)是人造免疫的症结细胞因子，具备普遍的心理功效，传统上与宿主进攻、免疫细胞调理、增殖和分解无关。跟着对后天免疫路径的意识，从NLRP3(NOD、LRR和Pyrin构造域包括卵白3)炎症小体到IL-1到IL-6，再到肝脏衍生的临床生物标志物CRP(C-反馈卵白)，越来越多的文献招致对IL-6在血汗管疾病中的致动脉粥样软化作用的懂得，从而使IL-6克制作为一种新的血管维护办法的后劲获得了懂得。在这篇综述中，作者概述了IL-6旌旗灯号产生的机制及其对药物克制的影响；描写了IL-6和动脉粥样软化的小鼠模子；总结了人类风行病学数据，概述了IL-6作为血管危险生物标志物的作用；概述了数据标明IL-6在体系性动脉粥样软化血栓造成和动脉瘤造成中的因果作用；然后具体阐明了IL-6克制在稳定性冠状动脉疾病、急性冠状动脉综合征、心力弱竭和相关动脉粥样软化血栓造成中的潜在作用。末了，作者回想了Ziltivekimab的抗炎和抗血栓研讨成果，Ziltivekimab是一种新的IL-6配体克制剂，专门用于动脉粥样软化疾病，筹备在一项年夜规模的血汗管成果实验中进行正式测试，该实验的重点是患有慢性肾脏疾病和CRP程度升高的个别，这些人群处于高动脉粥样软化血栓造成危险、高残留炎症危险和相称年夜的未获得知足的临床需求的人群中。

图片起源：DOI： 10.1161/CIRCRESAHA.121.319077

慢性低度炎症的是动脉粥样软化性疾病产生和倒退的驱能源，是与心力弱竭、瘦削相关的代谢错乱和慢性肾脏疾病(Ckd)停顿相关的临床症状。在过来的20年里，人们越来越意识到，从NLRP3(NOD-、LRR-和Pyrin Domaining Protein 3)炎症小体到IL(白细胞介素)-1再到IL-6再到肝脏衍生的临床生物标志物CRP(C-反馈卵白)的后天免疫反馈通路参加了这些互相联系关系的疾病的产生，是以针对这一通路的抗细胞因子医治能够在这些疾病的医治中发扬紧张作用。然而，直到2017年，10000名参加者CANTOS(Canakinumab抗炎血栓成果研讨)才为动脉粥样软化血栓的炎症假说提供了准绳性证据，该研讨标明，在对胆固醇、血压或凝血没有任何影响的环境下，靶向IL-1b可以显着下降次要血汗管变乱的产生率。兴许异样紧张的是，在Cantos中察看到的危险下降的幅度与单个实验参加者完成的IL-6下降的幅度间接相关；在承受Canakinumab医治的患者中，在第一次服药后IL-6的下降幅度超过中位数，而恒久医治则察看到次要不良知血管变乱削减了36%。相比之下，在那些没有显着下降正在医治的IL-6的患者中，Canakinumab仿佛比抚慰剂好不了若干。

这些令人振奋的数据，连同甲氨蝶呤的一项严重实验中的中性证据(该实验没有下降IL-6)，以及随后的两项抗炎药秋水仙碱的胜利实验，已将炎症克制带入当代血汗管临床实践。正如这里将在小鼠和人类翻译数据中描写的那样，年夜量正在进行的研讨间接集中在IL-6自身，招致使用专门用于动脉粥样软化维护的新的IL-6配体克制剂启动了一项次要的血汗管成果实验。这项名为ZEUS(Ziltivekimab血汗管成果研讨)并将ziltivekimab与抚慰剂进行比拟的实验将聚焦于患有CKD和CRP升高的个别-这一人群具备相称年夜的动脉粥样软化血栓造成危险，至多在一定水平上是因为匆匆炎状态的加强。

IL-6由多种细胞类型发生，介导一系列分歧的病理心理功效。在血管生物学中，IL-6由巨噬细胞和单核细胞以及其他与动脉粥样软化血栓造成相关的细胞类型(包含成纤维细胞和内皮细胞)排泄，通常随同着IL-1的刺激。细胞间IL-6旌旗灯号通报是一个简单的进程，能够产生在三种形式中的一种。经典的旌旗灯号通报是当排泄的IL-6与膜联合的IL-6R(IL-6受体)联合时产生的，而IL-6R自身没有旌旗灯号通报才能。然而，IL-6/IL-6R复合物反过去又与第二种广泛存在的膜联合卵白gp130联合，激活细胞内旌旗灯号。尽管年夜多半细胞系不表白IL-6R，是以不克不及间接对IL-6作出反馈，但内皮细胞是这一规定的一个紧张且高度相关的破例。

白细胞介素(IL)-6旌旗灯号和IL-6医治的方式

图片起源：DOI： 10.1161/CIRCRESAHA.121.319077

本文综述的试验、、翻译和风行病学数据标明，人造免疫中的IL-1到IL-6路径在动脉粥样软化斑块的产生、倒退和急性破碎进程中起着至关紧张的作用。此外，比来的随机实验数据证实，靶向这一路径，至多通过克制IL-1b，可以显着下降血汗管变乱产生率，对患有CKD和残存炎症危险的人特殊无利。是以，测试上游的因果假如，即靶向IL-6自身可以平安无效地下降血管变乱产生率，是咱们懂得炎症和动脉粥样软化血栓造成的症结下一步。（ 100yiyao.com）