《自然》：发现燃脂备选方案！科学家首次发现，棕色脂肪中还有一条隐秘的备用燃脂通路，代谢性疾病或迎来治疗新靶点

《自然》：发现燃脂备选方案！科学家首次发现，棕色脂肪中还有一条隐秘的备用燃脂通路，代谢性疾病或迎来治疗新靶点

来源：奇点糕 2025-10-21 09:31

华盛顿大学医学院的研究团队发表最新研究成果，他们发现了棕色脂肪中一种不依赖于UCP1的热量消耗机制，而是涉及过氧化物酶体中对单甲基分支链脂肪酸（mmBCFA）的ATP消耗性代谢。

棕色脂肪以其产热和消耗热量的能力而闻名，在减重这个研究领域中，从棕色脂肪中挖掘促进热量消耗的秘密并加以利用，一直是个重要课题。

棕色脂肪通过线粒体蛋白 解偶联蛋白1（UCP1）来实现产热和热量消耗，但此前的研究发现，UCP1缺失的小鼠也不一定就容易发胖，这意味着它还有其他的产热和热量消耗机制。

在最近的《自然》杂志上，华盛顿大学医学院的研究团队发表最新研究成果[1]，他们发现了棕色脂肪中一种不依赖于UCP1的热量消耗机制，而是涉及过氧化物酶体中对单甲基分支链脂肪酸（mmBCFA）的ATP消耗性代谢。

具体来说，mmBCFA由脂肪酸合酶（FASN）合成，并在过氧化物酶体中经由酰基辅酶A氧化酶2（ACOX2）进行 -氧化。敲除棕色脂肪中的ACOX2会损害抗寒能力，并促进饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗，过表达ACOX2则可改善代谢状态，并在UCP1缺失的情况下也能维持产热功能。

这一发现不仅揭示了一个此前未被认识棕色脂肪产热机制，也为治疗代谢性疾病提供了新的靶点。

过氧化物酶体能够调节线粒体分裂，这是脂肪组织产热所必需的，但是此前研究人员还不清楚它是否直接调节产热作用。

这次，他们先分析了棕色脂肪中的基因表达，发现处于寒冷环境中的小鼠的过氧化物酶体 -氧化基因ACOX2表达上调，在UCP1缺失小鼠中尤为明显。RNA测序和蛋白质组学进一步证实，寒冷刺激不仅提升ACOX2表达，还提升了脂肪酸氧化下游酶的表达。

脂肪细胞中ACOX2的生理功能尚不明确。因此，研究人员对其在脂肪生成过程中的表达进行了分析。未分化的棕色脂肪组织基质部分细胞中ACOX2蛋白水平较低，但在脂肪生成过程中显著升高。荧光分析显示，ACOX2定位于棕色脂肪细胞的过氧化物酶体，这与它在过氧化物酶体 -氧化中的作用相吻合。

代谢组学分析和同位素示踪实验都显示，ACOX2介导的正是mmBCFA的 -氧化，敲除ACOX2后，脂肪组织中mmBCFA水平升高，其氧化产物则减少。

FASN是脂肪酸（包括mmBCFA）合成的关键酶。研究人员发现，寒冷刺激或去甲处理显著增加了小鼠棕色脂肪中FASN的表达，并促使它从细胞质转移到过氧化物酶体，与ACOX2共定位。

脂肪组织特异性FASN敲除的小鼠mmBCFA水平显著下降，热量消耗减少，抗寒能力大大削弱，更容易在高脂饮食喂养下发生肥胖和胰岛素抵抗。即使UCP1功能正常，FASN缺失仍导致了小鼠的产热缺陷。也就是说，FASN通过合成mmBCFA，为ACOX2介导的 -氧化提供底物。这个产热过程是一种非线粒体、非UCP1依赖的机制。

类似的，脂肪组织特异性ACOX2敲除也同样出现了上述产热和代谢紊乱。

既然ACOX2如此重要，研究人员接下来就进一步探讨了过表达ACOX2是否足以增强产热、改善代谢状态。如他们所愿，ACOX2过表达增强了mmBCFA的 -氧化，驱动ATP消耗性产热。在高脂饮食喂养时，小鼠的体重增加更少，性更好。即使UCP1缺失，ACOX2过表达仍能提升产热和能量消耗，改善代谢。

最后，研究人员开发了一种定位于过氧化物酶体的温度探针Pexo-TEMP，用于实时监测脂肪细胞内的局部温度变化。在棕色脂肪细胞中过表达ACOX2后，Pexo-TEMP信号显著增强，表明过氧化物酶体温度升高，这一温度变化与mmBCFA的 -氧化活性相关，反之，ACOX2缺失时，Pexo-TEMP信号显著减弱。

研究人员还使用线粒体温度探针进行了对照实验，发现ACOX2诱导的温度变化主要集中在过氧化物酶体，而非线粒体，强调了它的非线粒体、非UCP1依赖性产热方式。

综上所述，这一机制打破了 产热依赖线粒体解偶联 的传统认知，确立了过氧化物酶体作为产热器官的功能定位，并表明棕色脂肪中过表达ACOX2是一种提升热量消耗、遏制肥胖和改善代谢的方法，为肥胖和代谢疾病的干预提供了新靶点。

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