专访李其翔博士｜类器官技术的劣势与局限性

5月29日，为期两天的2021（第一届）3D细胞培育与类器官研究会美满闭幕！本次研究会吸引了600+专家学者参与，各论坛的出色申报层层递进、慎密衔接，展示了类器官模子在发育模拟、疾病研讨、临床免疫、药敏、等多学科畛域展示出共同的劣势。此外，3D类器官模子通过与活细胞成像、微流控芯片、生物3D打印等技术联合将成为将来疾病、医治方案选择、药物挑选和的最具后劲的研讨对象。

在本次研究会时代，有幸对中美冠科首席迷信家 （CSO）李其翔博士进行了专访。

作为迷信家，李博士引导中美冠科的环球迷信研讨和立异部分，致力于进步产物质量、立异性以及优化生物技术服务，以更好的为客户提供服务。在冠科，李博士引导树立了环球最年夜的PDX体内药理平台和体外肿瘤类器官药效研讨平台，帮忙环球癌症药物临床前开辟。李博士同时也引导开辟新的癌症转化平台，用于准确的肿瘤、预测、免疫的检测和定量阐发。

在退出冠科前，李博士有超过20年的生物医药研发教训，以及癌症和病毒感化畛域研发教训。曾在美国多家生物技术公司负责研发主管或高级总监职位。李博士卒业于加州年夜学（欧文分校），得到分子生物学/生归天学博士学位，并在加州年夜学洛杉矶分校从事博士后研讨。李博士主编了3本药物研发技术册本，颁发了70多篇生物医学学术论文。

100医药网：HUB类器官技术与其他的类器官相比，有什么差别？其有哪些共同的劣势？

李其翔博士：HUB类器官是Hans Clevers及团队的立异发现而研发的，也便是：从组织定向（tissue committed）的成年（adult stem cell）可以在体外进行培育，而且造成特定的三维组织构造。这种构造和人的组织构造是全方位功效性相似的，而且可以在体外培育。作为可以在体别传代，坚持活性。

市道市情上有好多所谓的类器官，并不是真正的类器官，由于并不是典型的起源。但HUB类器官也有局限性，仅实用于上皮细胞。而年夜部门肿瘤都是上皮细胞来源，以是类器官技术可以用于培育年夜部门样本。

HUB类器官具有活性，并与真实人体器官根本性子一致。其他所谓的类器官纷歧定能维持活性或不具有一切功效，这和机体内真正器官环境有很年夜分歧。

2009年在nature杂志上登载了这项研讨，研讨发现上皮细胞的必要一定的培育前提（culture condition），有几个旌旗灯号通路（pathway），在这些旌旗灯号通路聚拢的环境下，就可以维持体外成长，长进去的类器官（迷你器官miniorgan）与植物机体内器官是一致的。

100医药网：HUB类器官技术今朝的次要利用有哪些？

李其翔博士：利用十分普遍。任何上皮细胞相关功效方面试验都可以利用。以胰岛素为例，曩昔只能用重组技术或许用猪的胰岛向来临盆，但当初可以应用类器官技术在体外培育排泄胰岛素的上皮细胞，得到人造胰岛素。比来也有一篇报道，将蛇的毒腺拿出，在体外培育的类器官也可以排泄年夜量高浓度人造蛇毒。除了这些排泄卵白的细胞功效，还可以在癌症中年夜量利用。

癌症年夜部门恶性肿瘤，包含最重大的恶性肿瘤实体瘤，都是源自上皮细胞（epithelial original）。往往致命的癌症都是癌细胞转移形成的，90%的实体瘤都是上皮组织恶性（carcinoma）。

癌症的一个特色是，分歧的癌症来源的器官分歧，有的是肺癌，有的是肾癌。肺上皮细胞和肾上皮细胞对药物的反馈完整分歧。但通过HUB类器官技术，实际上一切的上皮细胞起源的恶性都可以在体外进行试验研讨，而且类器官的生物学个性和癌症病人体内器官生物学个性一致。某种药物在HUB类器官的试验后果和人体临床试验后果一致。在进行前，类器官试验可以模拟人体试验，而且可以同时模拟年夜批量样品的试验。一个药物胜利对群体无效，那么通过类器官试验，可以找到详细这种药物对哪些人群实用。比方要是某药物实用于亚洲妇女的，那么临床试验阶段也可以间接针对亚洲妇女的乳腺癌医治。这种技术可以减速临床开辟，为转化癌症医学做了优越的临床研讨的后期任务。

100医药网：中美冠科领有实体瘤起源的类器官，但没有或淋巴瘤的类器官。针对这一块，中美冠科是若何解决的？

李其翔博士：当初没无利用类器官技术来解决的方法。类器官技术只能在体外临盆上皮干细胞。包含白血病以及淋巴瘤在内的的血液瘤（hematological cancer）的干细胞是不克不及在该试验前提下成长的。分歧于实体瘤，血液瘤的细胞是疏散的、是液体瘤。今朝还试验可以没有胜利在体外培育血液瘤。然则冠科领有白血病和淋巴瘤起源的人源组织起源移植瘤模子，也便是PDX模子，可以展开相关试验，也占公司今朝相称一部门的试验量。

100医药网：类器官在药物开辟方面的利用存在哪些突出劣势和局限性？将来的突破点能够会在哪里？

李其翔博士：类器官的一个很年夜的劣势是，可以在培育皿/体外（in vitro）培育。使用HUB类器官技术，正常的和肿瘤的器官都可以体外培育。如许可以确定医治肿瘤的药物是否在医治癌变器官同时不挫伤正常器官。由于在人源肿瘤组织起源移植瘤模子（patient-derived tumor xenograft, pdx）里无奈进行对如实验，而HUB类器官试验模子可以进行对照。其次，除了正常器官的体外培育，分歧恶性水平的肿瘤器官都可以培育。通过传统PDX模子，只有癌变非常重大的组织才可以在体外培育。传统伎俩只能体外培育特定，但这无奈代表一切病人的状况。

第二个劣势是，类器官作为体外培育模子，可以进行年夜规模的挑选。

局限性是今朝培育价钱低廉。体外培育类器官必要各类成长因子和激素，以及特别的成长情况，这些价钱加起来会很贵的。但相较一些植物试验并不贵，且试验操作起来更为不便。

植物的肿瘤试验可以提供与人类体内雷同的肿瘤微情况，比方淋巴细胞和血管，以及各类各样的基质细胞。但在体外培育的只是肿瘤细胞，不包含这些肿瘤微情况的其他细胞。当初有一个降服该成绩的办法，可以把分歧的纤维细胞，血管壁细胞，血液细胞加出来，这便是所谓的共培育（co-culture）。如许处置的利益是，可以详细区别分歧微情况细胞在中的作用。

针对肿瘤的研讨而言，类器官次要的用途在于，每一个类器官可以代表其原始的肿瘤病人。尽管研讨一定是针对一类人群，但每个个别病人都是纷歧样的，是以临床研讨会包括好多病人。类器官可以帮忙研讨好多病人在体外的研讨。

终极咱们愿望找到生物标记物（biomarker）。依据临床试验和数据阐发，通过机械培训（machine learning）算法可以找到可能真实反馈病人群体环境的生物标记物。依据，实际上可以精准找到潜在病人群体，这将无利于精准医疗。详细通过的办法，比照类器官基因测序数据和药效应对后果，确定实验药物更实用于哪一种基因构造。并且，试验提供的年夜量病人个别数据可以通过统计培训（statistical learning）欠缺试验假如。可以明白药物针对分歧病人的分歧诊断办法，而且确定哪些病人不实用该药物。这是随同，也是精准医疗的一部门。不然随意使用药物，不仅对病人没无效果，还能够对病人发生致命挫伤。由于当初的医疗技术的局限性，针对的医治更多是在测验考试，无奈在医治前确定药物到底有没无效果。是以要是通过体外类器官试验确定药物对该病人类器官无效，那必定对病人自身也无效。

100医药网：中美冠科为什么选择HUB类器官作为单干和开辟的工具？

李其翔博士：这是一个十分自然的进程。中美冠科成立十多年，是一个主攻癌症的模子公司。咱们年夜概有三千多个模子，这在环球的贸易畛域咱们公司是最年夜的。此中的一个紧张模子便是人源组织起源移植瘤模子（PDX）。PDX和类器官的实质是一样的，都是病人间接起源的样本，PDX是在老鼠上的体内试验模子。过来十年咱们不具有在做体外模子的技术。

当Hans Clevers发现可以在体外进行实验后，咱们就间接把技术引进出去。引进后咱们把PDX全体变为PDXO，也便是patient-derived organoid/PDX-derived organoid。如许咱们就有两套模子，一套是in vivo——在植物身上的（即PDX），另一套是in vitro（即HUB类器官模子）。药物试验一定要做体内和体外（in vivo in vitro），这两者是缺一不行的。引进类器官技术补足了体外的部门，而且这两者是可以相联合的。本日的申报便是说两个模子提供了两个数据库，具备生物的可互相替换和联合的性子。这提供了好多劣势。而且两个模子都是源于病人的，是以人-PDX-类器官的试验模子的成果在逻辑上是相通的。

100医药网：在工业界，特殊是药物研发流程中，类器官技术可以起到哪些紧张作用？

李其翔博士：现有的癌症药物使用其实不是最佳的医治办法。由于并没有弄分明药物在哪些病人身上无效。招致癌症医治的失败率很高，30年来胜利率只有3%-5%。推出的药物在上年夜部门都是失败的。要是确定对哪些病人无效，临床前期试验胜利率就会年夜年夜进步。尽管这提及来容易，但做起来难。

100医药网：关于类器官技术今朝并不克不及涵盖一切起源这一个限定，中美冠科为客户提供了哪些解决方案？

李其翔博士：其他的一些肿瘤，也有一些3D的培育技术，但不是Hubrecht（HUB）的技术，可能代表机体内的一些的个性，但和Hans Clevers的类器官技术有实质的区别。

年夜部门癌症都是上皮细胞，比方肺癌、胃癌、、年夜部门肠癌。但确切异样的办法是有一些局限的。我信任针对非上皮细胞的的培育办法在将来也是可以找到的，只是Hans的试验室研讨成果只针对上皮细胞。我跟他谈过好多次，他说据他相识，当初还没有人做进去。

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作为一项严重的技术突破，类器官今朝已被公以为生物研讨的紧张对象，并具备紧张的临床利用代价。类器官许可在一个模拟内源性细胞组织和器官构造的情况中进行组织生物学、发育、再生、疾病建模(包含癌症研讨)、技术改进、药物发现/疗效评价以及毒理学的研讨。但类器官畛域的研讨仍在起步阶段。即便关于如心脏和肝脏如许的组织，类器官也很不成熟，仅能部门模拟人体器官。关于脑组织则愈甚。许多根本的(脑组织)心理功效，如细胞心理、生化功效仍有待突破。将来，咱们仍有好多困难必要降服！（100医药网 bioon）