Mol cancer: CUX1环状RNA编码的p113亚型通过匆匆进ZRF1/ BRD4反式激活推进肿瘤停顿

神经母细胞瘤(NB)是一种停顿迅速、灭亡率高的实体恶性肿瘤，占儿童相关灭亡的15%以上。关于高危NB患者，虽然采取多形式医治，临床终局仍不睬想。除了有氧糖酵解和谷氨酰胺酵解，细胞从脂质代谢中得到能量，以便在具备挑战性的情况中茁壮生长，包含脂肪酸摄取、重生脂质合成和脂肪酸β氧化(FAO)。FAO 许可线粒体将长链脂肪酸转化为乙酰辅酶 A，然后通过三羧酸轮回和电子通报链 (ETC) 氧化发生 ATP。FAO 通路在多种人类恶性肿瘤中失调，细胞依赖于 FAO 进行增殖、存活、干性、耐药性或转移。然而，在NB中脂质代谢重编程的转录调控因子仍旧很年夜水平上是未知的。

环状rna (circRNAs)是一种非编码rna (ncRNAs)的亚类，具备闭合的间断环路，通过充任 (microRNA)海绵或rna联合卵白伴侣，在癌症中发扬基因表白的症结调理作用。例如，CDR1as作为一种竞争性内源性RNA发扬miRNA海绵活性。真核翻译延伸因子3j (EIF3J)衍生的circRNA (circ-EIF3J)与U1 snRNP和RNA聚合酶II互相作用，匆匆进亲本基因转录。Circ-AMOTL1起源于血管活动素样1 (AMOTL1)，通过添加c-Myc的核保留来匆匆进产生。

同时，一些环状rna具备编码肽或卵白质的才能。例如，circrna编码卵白FBXW7- 185aa通过下降c-Myc的稳定性来克制胶质母细胞瘤的增殖。AKT丝氨酸/苏氨酸激酶3 (circAKT3)的环状RNA编码的一种新卵白通过与活性磷酸肌醇依赖性激酶1竞争克制成胶质细胞瘤的产生。同时，β-catenin环状RNA (circ - β-catenin)衍生卵白通过激活Wnt通路匆匆进细胞成长。卵白磷酸酶 1 调理亚基 12A（circPPP1R12A）的环状 RNA 编码一种通过 Hippo-YAP 旌旗灯号通路驱动结肠癌转移的卵白质。但circrna编码卵白在NB中的作用及其机制尚不明白。

在这项研讨中，作者确定了由 CUT 样同源框 1 (CUX1) 的 circRNA 编码的 113 个氨基酸卵白 (p113) 作为 NB 停顿的驱动因素。在机制上，p113与zuotin相关因子1 (ZRF1)和溴构造域卵白4 (BRD4)互相作用，造成转录调控复合物，招致醛脱氢酶3家族成员A1 (ALDH3A1)、NADH:泛素氧化还原酶A1亚基(NDUFA1)和NADH上调:泛素氧化还原酶复合物组装因子5 (NDUFAF5)是将脂肪醛转化为脂肪酸、FAO和发生ATP的线粒体复合物I活性所必须的。克制肽阻断p113- ZRF1互相作用可克制NB细胞的FAO、线粒体复合物I活性、产生和侵袭性，这标明p113和ZRF1在脂质代谢重编程和NB停顿中的致癌作用。

p113匆匆进NB停顿的机制

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综上所述，作者发现p113作为CUX1起源的circRNA编码的卵白，在NB组织和细胞中高表白，可匆匆进NB细胞的成长、侵袭和转移。机制上，p113与ZRF1、BRD4互相作用造成转录调控复合物，招致ALDH3A1、NDUFA1、NDUFAF5转录激活，加强NB细胞脂质代谢重编程和线粒体活性。紧张的是，在临床NB病例中，p113高表白与晦气的生活几率相关。

阻断 p113-ZRF1 互相作用的克制肽可克制 NB 细胞的产生和侵袭性。本研讨扩大了人们对circrna编码卵白调控脂质代谢重编程和线粒体活性的意识，提醒了p113/ZRF1/BRD4轴能够是NB停顿的医治靶点。（ 100yiyao.com）