Nat Immunol：癌细胞若何奇妙地改革巨噬细胞来支持并匆匆进癌症成长？

2021年10月27日 讯 /100医药网BIOON/ --肿瘤相关的巨噬细胞（TAMs，Tumor-associated macrophages）可能展现出支持肿瘤停顿的匆匆肿瘤表型，从而就能应答肿瘤和基质细胞所制作的微情况线索，然而，肿瘤细胞若何指导TAM行动背地的分子机制，今朝研讨职员并不分明。近日，一篇颁发在国内杂志Nature Immunology上题为“Tumor-induced reshuffling of lipid composition on the endoplasmic reticulum membrane sustains macrophage survival and pro-tumorigenic activity”的研讨申报中，来自洛桑年夜学等机构的迷信家们通过研讨发现，癌细胞或能应用一种新办法来对名为巨噬细胞的免疫细胞进行工程化转换，使其从肿瘤的毁坏者转化为匆匆进肿瘤成长和生活的支持者；通过在彩色素瘤小鼠模子中进行研讨后，研讨者发现，肿瘤中巨噬细胞的这种转化或者是由癌细胞所开释的脂质分子所匆匆进的。

在可诱导的Braf/Pten彩色素瘤模子中TAMs能表示出较高的脂质含量和内质网压力反馈。

图片起源：Di Conza, G., et al. Nat Immunol (2021). doi：10.1038/s41590-021-01047-4

文章中，研讨者还确定了驱动TAMs产生“极化”的一些症结变乱和分子脚色；他们发现，名为β-葡糖神经酰胺（β-glucosylceramide）的脂质分子能联合TAMs上的受体，从而诱发内质网（ER）中的压力反馈，这反过去又会在细胞内启动至多两种旌旗灯号级联反馈，从而就会驱动巨噬细胞中匆匆进其转化的基因的表白。研讨者Di Conza说道，除了提醒此前的一种未知机制（即肿瘤会操控宿主机体免疫体系使其本身受害）外，咱们还辨认出了一种特别的旌旗灯号变乱。其或能被药感性的靶向作用从而将巨噬细胞推向具备抗肿瘤的表型，用于癌症的医治。

在开端研讨时，研讨职员察看到匆匆肿瘤的TAMs会表示出两种奇异的特征：比平凡程度更高的脂质含量和其内质网的肿胀；肿胀通常是内质网压力的标记，研讨职员还在匆匆肿瘤TAMs中检测到压力反馈卵白程度的升高，此中一种名为XBP1的卵白仿佛是匆匆进TAMs向匆匆肿瘤状态或表型转变的症结因素。这些察看成果就契合其它新呈现的证据，即癌细胞中异常的脂质代谢会匆匆进肿瘤微情况中脂质的积聚，从而克制机体的抗肿瘤免疫力。研讨者说道，肿瘤中的代谢产品不仅关于塑造肿瘤的表型十分紧张，并且杜宇栖身在肿瘤微情况中的免疫细胞也很症结，于是研讨者就想晓得是否癌细胞和巨噬细胞之间存在一种代谢联系关系能见告巨噬细胞其转酿成了一个“坏脚色”。

随后研讨职员通过从小鼠肿瘤细胞的培育液中移除脂质来检测这种能够性，成果发现，这种操作能防治TAM转化成为匆匆肿瘤的表型；接上去研讨者测验考试辨认出能诱发TAM产生极化反馈的特别脂质，成果发现，巨噬细胞外表存在一种名为Mincle的脂质受体，其在裸露于小鼠癌细胞成长的培育基中时会变得异常沉闷，Mincle能诱导内质网的压力反馈以及巨噬细胞中的脂质积聚，这些恰是研讨者在匆匆肿瘤TAMs中所察看到的特征。

当研讨职员应用抗体来阻断Mincle的活性时，他们察看到TAM向匆匆肿瘤状态的极化反馈显明削减了；随后研讨职员深化研讨了研讨了β-葡糖神经酰胺，其是一种能开释到肿瘤微情况中与Mincle联合的脂质分子，阻断癌细胞发生这种纸质会招致小鼠机体中匆匆肿瘤TAMs的削减以及肿瘤成长的减缓。研讨者Ho说道，基于这一研讨发现，咱们推测，癌细胞上调这种脂质的表白或者能作为对压力发生反馈的表示；随后β-葡糖神经酰胺的排泄则会见告四周的细胞，这些癌细胞必要帮忙；这或者还有助于匆匆进肿瘤微情况中巨噬细胞的功效歪斜使其转变为匆匆肿瘤产生状态。

图片起源：https://www.nature.com/articles/s41590-021-01047-4

随后的试验研讨成果标明，XBP1会在匆匆肿瘤TAMs中被激活，而移除该基因则会减缓肿瘤成长，这就标明，XBP1不仅关于TAM的极化十分症结，并且还能支持癌细胞的生活；此外，仅靠XBP1或者并不敷以匆匆进这种匆匆肿瘤表型；其它试验成果标明，或者存在另一种旌旗灯号级联会与参加XBP1的旌旗灯号互相协调从而诱导TAM产生极化反馈，其或者就成为了一种特别的通路，可能参加旌旗灯号卵白和名为STAT3的转录因子的功效，STAT3能联合DNA并间接调理基因的表白。

如今研讨职员曾经在TAM极化进程中辨认出了一些症结变乱和分子脚色，前期其有能够会通过药物来对其靶向作用从而减缓乃至逆转这一进程。综上，本文研讨成果提醒了肿瘤细胞所发生的脂质分子所饰演的特别脚色，其能通过诱导内质网的压力反馈来同时调理巨噬细胞的极化和肿瘤细胞的生活，这或者就提醒了一种能维持宿主机体抗肿瘤免疫力的医治性靶点。（100医药网100yiyao.com）