罕见病的基因治疗！FDA授予Skysona优先审查权:大脑肾上腺脑白质营养不良的首个基因治疗(CALD)！

2021年12月21日/Bion/-蓝鸟生物近日宣布，美国美国食品药品监督管理局(FDA)已接受来自Skysona(elivaldogene automcel)的生物制品(Pile-D)许可申请，并授予优先审查权：该药物是针对18岁以下儿童大脑、肾上腺和大脑的一次性基因治疗药物。此BLA的目标日期《处方药用户收费法（PDUFA）》已指定为2022年6月17日。CALD病是一种罕见的神经退行性疾病，主要影响幼儿，可迅速导致进行性和不可逆的神经功能丧失和死亡。

Skysona是第一个也是唯一一个被监管机构批准用于治疗CALD的一次性基因疗法。2021年7月，Skysona获得欧盟批准，用于治疗ABCD1基因突变且无HLA匹配同胞造血(HSC)供体的早期CALD患者。

Skysona是专门为治疗这种不可逆的神经退行性疾病的根本原因和稳定神经功能而设计的。在美国，Skysona获得了治疗CALD的孤儿药物资格(ODD)、罕见儿科疾病资格(RPDD)和突破性药物资格(BTD)。在欧盟，欧洲药品管理局已经授予Skysona治疗CALD的优先药品资格(PRIME)和孤儿药品资格(ODD)。

CALD病是一种毁灭性的神经退行性疾病。以前，CALD病患者唯一可用的治疗选择是来自捐献者的移植，称为allo-HSCT，这与严重的潜在并发症和死亡率有关，CALD病患者没有匹配兄弟捐献者的风险增加(MSD)。据估计，超过70%的CALD病患者没有匹配的同胞供体(MSD)。

Skysona标志着CALD治疗的一个重要里程碑。这种药物的治疗目标是阻止没有MSD的CALD儿童的疾病进展，从而防止进一步的神经恶化，并提高这些年轻患者的存活率。Skysona利用患者自身的造血功能，到目前为止，临床研究中还没有移植物抗宿主病(GVHD)、移植失败或排斥或移植相关死亡(TRM)的报道。

CALD(点击图片查看大图，图片来源于文档：DOI:10.3892/etm.2019.7804)

肾上腺脑白质营养不良(ALD)是一种罕见的X连锁代谢紊乱，主要影响男性。在世界范围内，据估计每21，000名男性新生儿中就有一名被诊断出患有ALD病。该病由ABCD1基因突变引起，影响肾上腺脑白质营养不良蛋白(ALDP)的产生，进而导致极长链脂肪酸(VLCFA)的毒性蓄积，主要存在于肾上腺、脑白质和脊髓。大约40%的ALD男孩会发展成CALD，这是ALD最严重的形式。

CALD病是一种进行性和不可逆的神经退行性疾病，它涉及髓鞘的破坏，髓鞘是大脑中负责思维和肌肉控制的神经细胞的保护鞘。CALD病的症状通常发生在儿童时期(中位年龄为7岁)，患者的认知功能和身体功能迅速逐渐下降。早期CALD非常重要，因为治疗的结果因疾病的临床阶段而异。因此，有必要在疾病迅速发展之前对其进行治疗。如果不治疗，近一半的患者会在症状出现后5年内死亡。

Skysona是一次性基因疗法。慢病毒-D慢病毒(LVV)用于体外转导，将ABCD1基因的功能拷贝添加到患者自身造血(HSC)中。功能性ABCD1基因的加入可在患者体内产生ALD蛋白(ALDP)，被认为有助于VLCFA的分解。ALDP的表情和斯凯索娜的角色预计会持续一生。Skysona治疗的目的是阻止CALD的进展，从而尽可能保留神经功能，包括运动功能和沟通能力。重要的是，没有必要从另一个接受Skysona治疗的人那里获得供体HSC。

Skysona治疗过程(点击图片查看大图)

Skysona BLA，基于2/3期Starbeam研究(ALD-02，n=32)的疗效和安全性数据。此外，BLA还包括ALD-104研究三个阶段的23名受试者的数据。ALD-104研究的后续工作已经完成，后续工作正在进行中。所有已完成ALD-102研究和将完成ALD-104研究的患者都需要参与长期随访研究(LTF-304)。

关键的ALD-102研究的主要疗效终点是治疗后存活2年且无任何6种主要功能障碍(MFD)、未接受第二次异基因造血移植(allo-HSCT)或给予拯救细胞、2年内未退出或失去随访的患者比例。MFD六项是CALD常见的严重残疾，被认为对患者独立生活能力影响最深：丧失沟通能力、皮质盲、需要胃管喂养、全身失禁、轮椅依赖、完全丧失独立活动能力。

在ALD-102研究中，90.6%(29/32)的患者在第24个月达到无主要功能障碍的生存终点(MFD)。如前所述，根据研究人员的判断，两名患者退出了ALD-102研究，另一名患者在研究早期经历了快速的疾病进展，这导致了MFD和随后的死亡。所有完成ALD-102研究的患者都被纳入LTF-304随访研究。中位随访时间为3.5年(42.3个月；13.4,83.7)。