癌症Res:同时抑制IGF1R和ERK 增加胰腺癌对自噬抑制剂的敏感性

来源：原创网站2021-12-30 10:27

胰腺导管腺癌(PDAC)的侵袭性要求开发改进的治疗方法。因为KRAS突变存在于95%的帕金森病交流电中，并且对生命或维持至关重要，一种促进策略包括使用KRAS依赖性代谢紊乱。突变型krPD AC自噬的宏观代谢过程上调，PD AC的生长依赖于自噬。

胰腺导管腺癌(PDAC)的侵袭性要求开发改进的治疗方法。因为KRAS突变存在于95%的帕金森病交流电中，并且对生命或维持至关重要，一种促进策略包括使用KRAS依赖性代谢紊乱。突变krpd

AC自噬的宏观代谢过程上调，PD AC的生长依赖于自噬。然而，溶酶体抑制剂羟氯喹(HCQ)作为一种治疗手段，在抑制自噬方面的临床疗效有限。

图像：

HCQ/CQ是目前唯一获得临床批准的自噬抑制剂。作为胰腺癌的单药治疗，尚未显示出明显的临床疗效。在本研究中，作者推测新生或治疗诱导的获得性补偿机制可能与HCQ疗效有限有关。为了评估这种可能性，作者采用了两种不同的实证策略。

首先，作者利用聚焦于CRISPR-C AS9文库的癌症信号网络或功能缺失筛选来鉴定影响PDAC细胞系对环磷酰胺敏感性的基因(CQ)。其次，作者完成了RPPA信号的频谱分析，确定了CQ处理后的补偿活动。这两种策略都侧重于IGF1R。

然而，作者也发现IGF1R的抑制导致了代偿性ERK活性，这为联合靶向ERK和IGF1R进一步增加PDAC对自噬的依赖奠定了基础。最后，作者认为针对IGF1R、ERK和自噬的三联疗法可能为PDAC提供一种有效的治疗策略。

作者此前曾报道，PDAC KRAS或MEK/ERK基因的抑制会导致明显的代谢改变，从而增加对自噬的依赖。在这项研究中，作者再次证实了M APK1(ERK2)的缺失是自噬抑制的最大敏化剂之一。此外，GSEA表明，增强CQ敏感性的CRISPR HITS对应于最近在PDAC ERK MAPK信号被抑制时被鉴定为缺失的顶级转录基因集。

作者的RPPA分析还表明，CQ诱导RTK的补偿激活。本研究发现的RTKs激活的代谢信号通路直接拮抗自噬，尤其是Ras-RAF-M EK-ERK或PI3K-AKT-mTOR信号通路。接下来，作者使用CRISPR-CAS9筛选结果来识别软管丢失的RTK，这将使细胞对CQ敏感。这一分析使笔者把重点放在了IGF1R上。作者发现，抑制IGF1R可增加PD AC细胞的自噬，并与CQ/HCQ合作降低体内细胞存活率和生长。

胰岛素样生长因子1R和自噬双重抑制对PDAC细胞增殖的影响

图像：

作者发现IGF1R的激活是一种常见的代偿活性，IGF1R抑制剂的加入可以增强ERK抑制剂和CQ同时治疗的效果。胰岛素样生长因子1R是一个有吸引力的靶点，因为胰岛素样生长因子1R蛋白的高表达与PDAC患者的预后有关，因此建议将其作为一种方法来识别需要多药物注册的更具侵袭性的癌症。

但需要注意的是，目前尚不清楚同时接受IGF1Ri、Erki和HCQ治疗的患者将如何耐受，也不清楚其将如何影响晚期疾病患者最关心的恶病质。因此，这种结合需要进一步研究来解决这些问题。在这项研究中，作者强调了一种通过利用每个治疗途径的补偿途径激活来提高靶向治疗有效性的方法，该方法消除了胰岛素样生长因子1R、甲氧基转移酶/雌激素受体钾和自噬的活性。(100yiyao.com)

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