科学:揭示小分子抑制剂盒转运蛋白超家族中MsbA蛋白异常与ATP结合的机制

来源：科技部生物中心，2022年1月15日09:48

三磷酸腺苷结合盒转运蛋白是一种通过生物膜转运的蛋白质。ABC转运蛋白可以利用ATP水解释放的能量，排出细菌细胞中的有毒化合物，从而使细菌产生耐药性。ABC转运蛋白是小分子药物的潜在靶点，但小分子药物调控ABC转运蛋白的机制仍不清楚。最近，哈佛医学院的研究小组在《Science》杂志上发表了标题

三磷酸腺苷结合盒转运蛋白是一种通过生物膜转运的蛋白质。ABC转运蛋白可以利用ATP水解释放的能量，排出细菌细胞中的有毒化合物，从而引起耐药性。ABC转运蛋白是小分子药物的潜在靶点，但小分子药物调控ABC转运蛋白的机制仍不清楚。

近日，哈佛医学院的一个团队在《Science》杂志上发表了一篇题为《第一代MSBA抑制剂的独特变构机制》的论文，利用单粒子冷冻电镜的结构生物学方法，分析了两种小分子药物组合的三维结构和ABC转运蛋白超家族的典型模型——MSBA蛋白。

MsbA蛋白是研究ABC转运蛋白超家族的典型模型之一，其主要功能是帮助脂多糖从革兰氏阴性菌子宫内膜胞质侧转运至子宫内膜周质侧。化学筛选鉴定出具有四氢苯并噻吩骨架结构的抑制剂TBT1和小分子ATP抑制剂G247可阻止脂多糖转运。研究团队进一步揭示了这两种小分子在脂质双层环境中与MsbA蛋白结合的变构机制，发现TBT1和G247小分子在阻断脂多糖转运的同时对ATP水解产生相反的变构效应，而TBT1小分子对MsbA蛋白变构的影响和抑制机制则与ABC转运体的其他小分子调节剂完全不同。

TBT1小分子和G247小分子目前面临严重缺陷，阻碍其临床应用。该研究为加速MsbA新型小分子药物的研发提供了结构支持。(100yiyao.com)

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