RSPO

来源：原创网站2022-01-19 20:23

Wnt/-连环蛋白信号在肝脏发育、动态平衡和再生中起重要作用。同样，其失控干扰代谢性肝脏分裂，导致大量肝脏肿瘤。

Wnt/-连环蛋白信号在肝脏发育、动态平衡和再生中起重要作用。同样，其失控干扰代谢性肝脏分裂，导致大量肝脏的发生。肝纤维化已成为社会的主要健康负担，也是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的标志。Wnt/-连环蛋白信号也可促进肝纤维化的发生。肝脏Wnt/-连环蛋白活性的上游调节机制可能是这些威胁生命疾病新疗法开发的目标。

图像：

肝脏动态平衡

肝细胞根据其在不同小叶区域的位置，在门静脉中心的血流旁完成互补任务。这种带状结构对于营养物质和外源物质的正确代谢以及各种蛋白质的产生和循环非常重要。代谢性肝分配在出生后早期建立，并由中央门静脉Wnt/-连环蛋白活性梯度、肝氧梯度和协同通路维持。

Wnt/-连环蛋白信号通路的抑制抑制了中心周围代谢酶的表达，而门静脉周围代谢酶的表达增加。相反，转基因途径的激活导致相反的效果。与RSPO-LGR4/5-ZRNRF3/RNF43模块在调节肝脏WNT/-连环蛋白信号转导中的重要作用一致，albcr介导的lgr 4/5的丢失破坏了出生后早期发育中的小叶模式和代谢分配。

再生的

PHX后，肝细胞可以重新进入细胞周期增殖，取代受损的肝细胞或失去的肝脏质量。Wnt/-catenin信号在PHX或其他急慢性肝损伤后肝再生过程中的肝细胞增殖中起重要作用。虽然系谱追踪和EdU标记实验表明，AXIN2 /LGR5中心周围的肝细胞没有增加的再生潜能，但AXIN2/LGR5在受损时可以在其他肝细胞脑区上调，使肝细胞可以按需增殖。

PHX后，Wnt/-连环蛋白信号的门波在不同肝脏区域的肝细胞前增殖。一致地，在PHX之后，LGR5首先在第一区域上调，然后在AFP肝细胞中跨其他肝脏区域表达。LGR4/5缺失可损害PHX和DDC损伤后肝细胞的增殖，而注射RSPO可促进PHX后肝再生。类似地，AXIN2和LGR5在毒素诱导的肝损伤后上调，AXIN2和LGR5的表达在与受损部位并列的肝细胞中和由代偿性肝细胞增殖支持再生的远处区域上调。

肝病

纳什与纤维化

肝纤维化是一个主要的健康负担，也是多种肝脏疾病的标志，包括非酒精性脂肪性肝炎(Nash)、病毒感染和药物或毒素诱导的肝损伤，可发展为肝硬化和肝细胞癌(Hcc)。尽管NASH已被证明与代谢缺陷有关，但RSPO-LGR4/5-ZNRF3/RNF43模块的作用仍有争议。

虽然LGR4缺失通过AMPK诱导能量状态依赖的胆固醇合成阻断，但最近的预印本显示，肝脏LGR4/5缺失的小鼠胆汁酸分泌受损，肝脏胆固醇升高，脂质稳态改变，出现Nash样表型。

同样，Wnt/-连环蛋白信号在NASH中的作用也不清楚。虽然激活的-连环蛋白转基因肝细胞的特异性表达可以在高脂饮食中诱导中心周围脂肪变性，但其他研究表明，肝脏特异性WNT/-连环蛋白信号通路的缺失，而不是增加，促进了非酒精性脂肪性肝病和NASH。

典型的WNT途径和RSPO-lgr 4/5-ZRNRF3/RNF43模块。

图像来源：

RSPO-lgr 4/5-ZRNRF3/RNF43模块在促进肝脏Wnt/-连环蛋白活性中的关键作用表明其在大多数肝脏过程中的重要性，这些过程由Wnt/-连环蛋白信号调节。同样，大多数关于肝脏发育、动态平衡和分配、再生和疾病状态的研究也支持以前的报告，主要集中在Wnt/-连环蛋白途径的其他成分。

将Rspo和Wnt配体的表达限制在受限制的肝脏区域，从而指导Wnt/-连环蛋白在发育、分带和再生过程中的信号转导的机制将是理解Rspo-lgr 4/5-ZRNRF3/RNF43模块如何控制这些过程的中心难题。通过进一步研究LGR5肝细胞及其在体内的可塑性，有可能阐明肝脏样器官的组织潜能如何在体内转化为肝脏再生，这可能有助于澄清围绕LGR5作为肝脏标志物的持续争议。(100yiyao.com)

参考

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