宫颈癌免疫治疗！默克领先 赛诺菲/雷根龙撤回了在美国的反PD

2022年1月28日/100医学网近日，赛诺菲的合作伙伴bion/-regereon联合宣布，自愿撤回对使用抗PD-1疗法Libtayo(cemiplimab)治疗的晚期宫颈癌患者的补充生物制品(sBLA)许可申请。这一决定是在两家公司和美国美国食品药品监督管理局(FDA)未能就一些上市后研究达成一致后做出的。正在与美国以外的监管机构进行讨论。

2021年10月，FDA接受了Libtayo的sBLA并进行优先审查：用于治疗在含铂化疗期间或之后复发或转移性宫颈癌患者。美国食品和药物管理局将《处方药用户收费法》 (PDUFA)的目标行动日期定为2022年1月30日。根据当时发布的公告，sBLA也正在FDA的Orbis项目下接受审查。Orbis是美国FDA癌症卓越中心(OCE)于2019年9月启动的项目，旨在为FDA及其国际合作监管机构提供癌症产品联合提交和审批的协作框架，加快审查进程，实现不同国家癌症药物申请的同步审批。

据估计，全球每年约有57万人被诊断为宫颈癌，死亡人数超过25万。在美国，每年有145，000例新诊断病例和4，000例死亡。自赛诺菲和雷根龙提交sBLA以来，另一种抗PD-1疗法已被批准用于表达PD-L1的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的一线治疗。

具体来说，2021年10月，美国FDA批准默克抗PD-1治疗方案Keytruda (Creida，通用名：pembrolizumab，Pabolizumab):联合铂类化疗(有或无[贝伐单抗])，用于一线治疗。FDA批准的检测方法证实肿瘤表达PD-L1(联合阳性评分[

值得一提的是，Keytruda是首个被批准用于这些患者一线治疗的抗PD-1联合疗法。关键3期KEYNOTE-826试验(NCT03635567)的数据显示，与化疗相比，Keytruda化疗(贝伐单抗)的一线治疗显著降低了36%的死亡风险。KEYNOTE-826试验在617名患有持续性、复发性或转移性宫颈癌(包括鳞状细胞癌、腺鳞癌和腺癌)的成年患者中进行，这些患者以前没有接受过系统的化疗，并且不再适合进行根治性治疗(如手术和/或放疗)。评价了Keytruda与安慰剂和铂类化疗(紫杉醇顺铂或紫杉醇卡铂)的比较。该研究的主要终点是总生存期和无进展生存期。次要终点包括：总缓解率、缓解持续时间和安全性。

结果显示，与安慰剂化疗(贝伐单抗)相比，Keytruda化疗(贝伐单抗)改善了肿瘤表达PD-L1(CPS1)患者的OS、PFS、ORR和DOR。无论是否添加贝伐单抗，结果都是一致的。具体数据如下：(1)与安慰剂化疗(贝伐单抗)相比，Keytruda化疗(贝伐单抗)使死亡风险降低36%(HR=0.64[95% CI :0.50-0.81]；p=0.0001).(2)PFS:与安慰剂化疗(贝伐单抗)相比，Keytruda化疗(贝伐单抗)使疾病进展或死亡的风险降低了38%(HR=0.62[95%CI，0.50-0.77]；p 0.0001).(3)在ORR方面，Keytruda化疗(贝伐单抗)组的ORR为68% (95% CI 336062-74)，而安慰剂化疗(贝伐单抗)组的ORR为50% (95% CI 336044-56)。(4)DOR:Keytruda化疗组(贝伐单抗)的中位DOR为18.0个月(范围：1.3 ~ 24.2个月)，安慰剂化疗组(贝伐单抗)的中位DOR为10.4个月(范围：1.5 ~ 22.0个月)。在本实验中，Keytruda的安全性与先前研究中报道的一致。

特鲁达一线治疗关键3期KEYNOTE-826测试结果(NCT03635567)

Libtayo宫颈癌二线治疗的SBLA是基于3期临床试验(EMPOWER-宫颈1)的数据。这是晚期宫颈癌最大的临床试验。无论PD-L1表达或组织学如何，既往接受过含铂化疗的复发性或转移性宫颈癌患者均被纳入研究。在这项研究中，Libtayo单药疗法与研究者选择的化疗进行了比较。

该研究数据于2021年5月在欧洲肿瘤学会虚拟全体会议上发布。结果显示，与化疗相比，利布他约显著提高了总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)。此外，就患者报告结果(PRO)而言，Libtayo优于化疗，且有显著差异。具体数据如下：与化疗相比，死亡风险降低31%(HR=0.69，单侧p=0.00011)，疾病进展风险降低25%(HR=0.75，单侧p=0.00048)，ORR显著升高(16% vs 6%；单侧p=0.00004)。

复发或转移性宫颈癌是出了名的难以治疗，一线化疗后没有经过批准的标准护理方案。在这项试验中，无论肿瘤的PD-L1状态如何，患者都被纳入研究。结果与化疗相比，利他约疗效显著。

EMPOWER-宫颈1数据

EMPOWER-宫颈1是一个开放标签、随机、多中心、3期项目，在接受含铂化疗的复发或转移性宫颈癌患者中开展。Libtayo单一疗法与研究人员选择的化疗方案进行了比较。无论PD-L1在患者中的表达如何，78%的患者为鳞状细胞癌，22%的患者为腺癌。

这是晚期宫颈癌治疗中最大的三阶段随机试验。全球14个国家的女性患者(中位年龄：51岁)被纳入研究。这些患者被随机分为Libtayo单药治疗组(每3周一次，350 mg)或研究人员选择的常规化疗方案组(培美曲塞、长春瑞滨、拓扑替康、伊立替康或吉西他滨)。与化疗组相比，利他约治疗组患者经历了：

3354在整个研究组(SCC AC): (1)死亡风险降低31%，利塔约治疗组(n=304)中位生存期为12.0个月，化疗组(n=305)中位生存期为8.5个月，差异有统计学意义(HR=0.69；95% ci :0.56-0.84；单侧p=0.00011)。(2)疾病进展风险降低25%(HR=0.75；95% ci :0.63-0.89；单侧p=0.00048)。(3)ORR显著增加(16% vs 6%；P=0.00004)，中位缓解时间(DOR)显著延长(16个月vs 7个月)。

鳞状细胞癌组(SCC)3354例：(1)死亡风险降低27%，Libtayo治疗组(n=239)中位生存期为11.1个月，化疗组(n=238)中位生存期为8.8个月，差异有统计学意义(HR=0.73；95% ci :0.58-0.91；单侧p=0.00306)。(2)疾病进展风险降低29%(HR=0.71；95% ci :0.58-0.86；单侧p=0.00026)。(3)ORR增加(18%对7%)。

腺癌组(3354例：(1)死亡风险降低44%，利布他约治疗组(n=65)中位生存期为13.3个月，化疗组(n=66)中位生存期为7.0个月，差异有统计学意义(HR=0.56；95% ci :0.36-0.85；名义单边损益。0.005).(2)疾病进展风险降低9%(HR=0.91；95%CI:0.62-1.34)。(3)ORR增加(12%对5%)。

3354健康状况/生活质量：根据EORTC QLQ-C30(总体估计平均变化为95% CI: libtayo改善了1.01[-2.033]差异=7.81；单边标称p=0.00040)。