“万金油”胺碘酮是新的还是能有效抵抗乳腺癌转移

来源：生物勘探2022-02-06 09:39

根据世界卫生组织国际癌症研究机构的统计，2020年，乳腺癌已经取代肺癌成为世界上最大的癌症。根据不同的因素，乳腺癌的主要治疗方法包括手术、化疗、放疗、激素治疗和靶向治疗。由于乳腺癌多见于中晚期，治疗难度很大。如果再次发生转移，治愈将更加困难。塔夫茨大学生物医学工程学院的研究团队发布了一个名为“钾通道驱动的bi

根据世界卫生组织国际癌症研究机构的统计，2020年，肺癌已经成为世界上最大的癌症。根据不同的因素，乳腺癌的主要治疗方法包括手术、化疗、放疗、激素治疗和靶向治疗。由于乳腺癌多见于中晚期，治疗难度很大。如果再次发生转移，治愈将更加困难。

美国塔夫茨大学生物医学工程学院研究团队发布了一项名为“钾通道驱动的生物电信号调节代谢在三阴性破溃癌中的作用”的研究。本研究发现，通过操纵钾通道的表达来改变三阴性乳腺癌(TNBC)细胞的静息膜电位(RMP)可促进体外侵袭、体内生长和转移，并伴有细胞粘附相关基因表达的改变。然而，胺碘酮(一种抗心律失常药物)可用于阻断TNBC细胞的内源性K通道，以逆转RMP状态，减少乳腺癌细胞在体外的迁移。

目前，临床上还没有针对癌症侵袭细胞的治疗方法，因此转移仍然是癌症患者死亡的主要原因。三阴性乳腺癌亚型约占所有乳腺癌病例的15%，被称为“乳腺癌的绝症”。与其他亚型相比，其5年预后差，转移可能性高，整体生存期缩短。此外，其激素受体为阴性，对激素类药物不敏感，急需更有效的治疗方法。

细胞的静息电位，即质膜上净离子电流为零的膜电位，通常保持负值。静息电位取决于最丰富的离子(钾、钠、钙和氯)的浓度梯度、膜对这些离子的渗透性以及离子通道的表达和活性。由于这些因素，细胞的RMP可以超极化(更负)或去极化(校正)。癌细胞的生物电特性与正常细胞有很大不同：癌细胞的RMP去极化程度更高，离子通道的表达和活性失衡。以往的研究证明，钠和钾通道活性可以调控乳腺癌的迁移、侵袭和转移。

虽然已知钾通道活性调节正常细胞的RMP，但尚未在TNBC细胞中得到证实。因此，为了确定哪些离子支配TNBC细胞的RMP，研究人员将人乳腺癌细胞系(LM2、MDA-MB-231、SUM159、MDA-MB-468和BT20)和永生化的正常乳腺上皮细胞MCF10A置于一系列细胞外溶液中。实验中观察到，与生理性K浓度相比，细胞外K浓度升高培养细胞可导致转移性LM2、MDA-MB-231、SUM159和MDA-MB-468细胞明显去极化，但对转移不良的BT20或健康上皮系的MCF10A无影响。在钠或氯溶液中培养对任何品系的均方根值都没有影响。

有趣的是，RMP的增加也与细胞系的转移潜能有关。随着细胞外钾浓度的增加，高转移潜能的细胞系比低转移潜能或健康的MCF10As具有相对更大的去极化。这表明钾通道在人乳腺癌中上调，TNBC细胞的RMP受钾通道活性调节。

为了研究K电导和RMP变化对乳腺癌细胞转移的潜在影响，研究人员使用MDA-MB-231和MDA-MB468细胞系表达两种不同类型的绿色荧光蛋白标记的K通道。结果表明，这些细胞系的RMP明显比MCF10A健康乳腺上皮细胞的RMP负。研究人员还研究了钾通道驱动的超极化对三维细胞入侵的影响。结果表明，钾通道驱动的RMP超极化促进了TNBC细胞的迁移和侵袭。对小鼠异种移植模型的研究也表明，钾通道驱动的RMP超极化促进了TNBC细胞在体外的迁移和侵袭，在体内的生长和转移。

在确定K通道的过表达和超极化将导致TNBC细胞系的深刻表型变化后，研究人员试图进一步确定其细胞迁移机制。钾通道通过调节细胞内Ca2水平来驱动细胞迁移。因此，研究人员首先使用罗丹明(钙敏感荧光染料)进行实验。实验发现，钾诱导的TNBC细胞超极化不通过Ca2信号驱动细胞迁移。为了确定基因表达的变化能否解释上述结果，研究人员进行了RNA测序。差异表达分析表明，通道过表达系中差异表达基因数量显著。主成分分析证实细胞RMP的变化对基因表达有显著影响。总之，钾通道驱动的RMP超极化导致基因表达的显著变化和细胞粘附途径的上调。观察到的细胞黏附相关基因上调表明，K通道的过度表达可能改变TNBC细胞的黏附和形态，进一步研究证明，K通道驱动的RMP超极化与细胞形态和黏附信号的改变有关。

已有研究证明，钙粘蛋白-11可以驱动上皮癌的转移，尤其是在乳腺癌中，钙粘蛋白-11与细胞迁移、上皮-间质转化和促进转移有关。在之前的数据收集中，发现38.5%(20/52)的TNBC患者CDH11 mRNA水平与K通道mRNA水平呈正相关，因此研究者选择研究钙粘蛋白-11在K通道的驱动作用。为了确定CDH11基因表达的增加是否对应于E-钙粘蛋白-11表达的增加，该团队还对231个K过表达细胞系中的E-钙粘蛋白-11进行了定量研究。接下来，研究人员敲除了以前用于乳腺癌细胞的CDH11基因，并测量了MDA-MB-231 K通道过表达对细胞迁移和粘附的影响。结果表明，超极化细胞的2D迁移和三维侵袭是由钙粘蛋白-11和MAPK信号驱动的。

为了确定RMP靶向乳腺癌细胞治疗转移性疾病的可行性，研究人员研究了K-通道阻滞剂对细胞侵袭和转移的影响，筛选出4种已知阻断K-通道且与其他抗癌作用相关的临床可用药物：胺碘酮、卡维地洛、丙咪嗪和硫哒嗪。筛选后，胺碘酮凭借其强大的去极化作用被选入随访实验。胺碘酮是一种类抗心律失常药物，已知可阻断电压门控和内向整流钾通道，已被证明可提高肝细胞癌患者的生存率。

在实验中，MDA-MB-231细胞在两种浓度下的2D细胞迁移显著减少，而MDA-MB-468细胞在10微米浓度下的迁移显著减少。有趣的是，胺碘酮也影响钙粘蛋白-11的表达水平。进一步的研究表明，用10微米胺碘酮处理的MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞的增殖减少。在TNBC小鼠模型中，K通道阻滞剂胺碘酮从药理学角度可以靶向乳腺癌细胞的生物电状态，减少乳腺癌细胞的迁移和肺转移。

胺碘酮的抗癌作用可以通过使用与心脏适应症相同的标准治疗水平的较低剂量来实现，从而避免了以前报道的非靶向毒性。离子通道阻滞剂，如胺碘酮，由于其普遍性和已知的安全性，为药物再利用提供了丰富的资源。然而，研究人员也指出，尽管在MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞中观察到较高浓度的胺碘酮在体外具有抗增殖作用，除了阻断外向钾通道外，据报道胺碘酮还可以阻断内向钠和

综上所述，研究团队证实TNBC细胞超极化驱动迁移、侵袭和转移，这可以通过药理学去极化RMP来靶向，并且这种超极化与基因表达的显著变化有关。揭示了RMP在促进迁移信号通路中的重要性，确定了乳腺癌转移的新治疗靶点。(100yiyao.com)

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