自然:绘制癌症突变的“热点”揭示新的癌症驱动因素和生物标志物

2022年2月24日/Bion/-在一项新的研究中，来自加州大学圣地亚哥分校和其他研究机构的研究人员确定并描述了癌症演变中一个以前未知的关键作用：簇突变(clusters of

突变).他们发现，这些簇突变促进了约10%的人类癌症，并可用于预测癌症患者的生存。相关研究成果于2022年2月17日发表在《自然》杂志上，标题为《癌症回报中的明聚集性突变》

ecDNA的APOBEC3诱变.

这项研究揭示了一种被称为簇状体细胞突变的突变——簇状是指它们聚集在细胞基因组的特定区域，体细胞是指它们不是，而是由内部和外部因素引起的，例如衰老或暴露于紫外线辐射。

开枪吧。

到目前为止，体细胞簇突变在癌症发生中还没有得到充分的研究。然而，这篇论文的作者，加州大学圣地亚哥分校生物工程和细胞与分子医学教授Ludmil Alexandrov博士及其研究团队观察到，这些突变具有一些非常不同寻常的特征。

值得进一步研究。

亚历山德罗夫说，“我们通常观察到体细胞突变在整个基因组中随机发生。但是当我们仔细观察其中的一些突变时，我们可以看到它们发生在一些热点地区。就像把球扔在地板上，突然看到它们聚集在一个空间。所以我们帮不上忙

问：这里发生了什么？为什么会有热点？它们有临床意义吗？它们告诉我们一些关于癌症是如何形成的吗？"

这篇论文的第一作者、亚历山德罗夫实验室生物工程博士生埃里克博格斯特伦(Erik Schmidt)说，“簇突变在很大程度上被忽略了，因为它们只占所有突变的一小部分。但通过深入研究，我们发现它们在人类癌症的病因学中发挥着重要作用。”

该团队的发现是通过构建已知体细胞突变簇的最全面和详细的地图实现的。首先，他们绘制了2500多名癌症患者基因组中的所有突变(簇突变和非簇突变)——这项研究包括30种不同的癌症类型。他们使用

Alexandrov实验室开发的下一代人工智能方法构建了他们的图谱。该团队使用这些算法来检测患者的簇突变，并阐明导致此类事件的潜在突变过程。这使他们发现，在大约10%的人类癌症中，群体体细胞突变促进了癌症的演变。

群集突变过程的实验验证和流行病学关联，图片来自Nature，2022，DOI :10.1038/s 41586-022-04398-6。

此外，这些作者还发现，一些驱动癌症的簇突变——特别是那些在已知的癌症驱动基因中发现的突变——可以用来预测癌症患者的总体存活率。例如，与具有非群集突变的个体相比，BRAF基因是最广泛观察到的。

驱动基因介质中簇突变的存在导致患者更高的总存活率。同时，肺癌中观察最广泛的驱动基因EGFR基因的簇状突变的存在，导致患者生存率下降。

博格斯特伦说，“有趣的是，我们可以看到在这些基因中检测到的簇突变存在生存差异，这可以通过临床常用的现有平台进行检测。因此，这可以是一种非常简单和准确的患者生存方式。”

加州大学圣地亚哥分校癌症研究和护理副总裁斯科特李普曼(Scott Lippman)表示，“这项优雅的研究强调了开发人工智能方法来阐明生物学的重要性，以及使用标准平台的发现和快速开发，并直接将其转化为临床实践。这

凸显了加州大学圣地亚哥分校结合人工智能工程方法解决当前癌症医疗问题的优势。"

癌症进化的新模型

在这项研究中，作者还确定了导致体细胞团突变的各种因素。这些因素包括紫外线辐射、饮酒、吸烟，最显著的是一组名为APOBEC3的抗病毒酶的活性。

APOBEC3酶通常在细胞中发现，作为其内部免疫反应的一部分。它们的主要功能是粉碎任何进入细胞的病毒。然而，在癌细胞中，这些作者认为APOBEC3的作用可能弊大于利。

这些作者发现，通常充满已知癌症驱动基因的额外染色体DNA (ecDNA)的癌细胞在单个ecDNA分子中存在簇突变。他们将这些突变归因于APOBEC3酶的活性。他们猜测APOBEC3酶弄错了。

对于循环的ecDNA是外来病毒，并设法限制和切断它们。在此过程中，APOBEC3酶导致单个ecDNA分子内形成簇突变。这反过来在加速癌症的演变中起着关键作用，并可能导致耐药性。他们将包含这些簇突变的环状ecDNA命名为kyklonas，在希腊语中是旋风的意思。

亚历山德罗夫说，“这是一种全新的发生模式。”他解释说，加上团队的其他发现，“这为新的治疗方法奠定了基础，临床医生可以考虑限制APOBEC3酶的活性和/或靶向ecDNA进行癌症治疗。”(100yiyao.com 100医疗网)