Nature子期刊:浙江大学团队揭示肠道细菌调节表观基因组修饰促进大肠癌转移的机制

来源：生物世界2022-03-14 11:56

大肠癌是常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率均居世界第三位。大肠癌在中国也不容乐观。尽管大肠癌的治疗不断发展，但晚期转移性大肠癌患者的预后和生存期仍不尽如人意，我们需要对大肠癌的转移机制有更深入的认识。近年来，随着宏基因组测序等研究方法的发展，发现肠道菌群可广泛影响宿主细胞的生理和病理功能，并揭示多种微环境细菌可参与结直肠癌。

大肠癌是常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率均居世界第三位。大肠癌在中国也不容乐观。尽管大肠癌的治疗不断发展，但晚期转移性大肠癌患者的预后和生存期仍不尽如人意，我们需要对大肠癌的转移机制有更深入的认识。

近年来，随着宏基因组测序等研究方法的发展，发现肠道菌群可以广泛影响宿主细胞的生理和病理功能，并揭示了多种微环境可以参与大肠癌的发生和发展。但这背后有一个重要的科学问题，微生物菌群微环境的紊乱如何系统性地影响宿主肠癌细胞的进展和转移。

最近，浙江大学医学院的、许智宏、王和周天华合作在Nature Communications上发表了一篇题为“梭杆菌核减少me TTL 3-介导的M6 a修饰和对色癌转移的贡献”的研究论文。

本研究首次揭示了人体肠道特殊菌群失调可能改变人体宿主肠癌上皮细胞的表观基因组修饰，从而系统性影响肠癌上皮细胞的基因表达，促进肠癌细胞的恶性进展和转移。

卓伟/周天华教授研究组长期致力于消化道转移机制的研究。前期教授与邵逸夫医院陈课题组合作，首次证明肠道菌群中的——具核梭状芽孢杆菌参与大肠癌细胞转移，成果发表于2020年《肠道微生物杂志》。

随后，卓伟教授的团队意外发现，具核梭状芽孢杆菌能够显著降低临床大肠癌患者的大肠癌细胞和组织中整体mRNA的m6A修饰水平，而m6A修饰水平的显著降低可能是由具核梭状芽孢杆菌抑制m6A最重要的甲基转移酶METTL3的表达引起的。

研究小组通过引入突变质粒METTL3 m6A酶活性，进一步证实了具核梭状芽孢杆菌对肠癌细胞转移能力的提高确实受到m6A修饰的调控。在探索具核梭状芽孢杆菌调节met L3表达的上游机制的过程中，研究小组鉴定了met L3的第一个转录因子FOXD3。

进一步的研究表明，微环境中富集的具核梭状芽孢杆菌可以抑制Hippo通路，激活Yap信号通路，这是首次报道微环境菌群可以调控宿主肠癌细胞的Hippo-Yap通路。核整合Yap的激活影响FOXD3对METTL3的转录促进，最终导致大肠癌细胞中整体mRNA的m6A修饰水平的系统性降低。

随后，研究组通过m6A-Seq和RNA-Seq分析，确定KIF26B是METTL3调控的重要靶基因之一。具核梭菌降低了KIF26B的m6A修饰水平，直接降低了m6A读码器YTHDF2介导的mRNA降解，从而稳定了KIF26B的表达水平。通过各种体外和体内模型，研究小组发现KIF26B对维持大肠癌细胞的迁移和转移能力非常重要。KIF26B的缺失可以显著抑制迁移和met

本研究首次解释了肠道微环境中特殊菌群的紊乱可能系统性地影响宿主表观转录组的修饰，导致肠癌上皮细胞基因表达的异常调节，促进大肠癌的转移。揭示的YAP/foxd 3/met L3/kif 26 b通路介导的菌群相互作用在促进肠癌细胞转移中起重要作用。

本研究体现了基础-临床相结合的合作模式。润润医院陈副主任医师/二附院王教授团队保证了肠道特殊菌实验体系和肠癌临床样本。基础医学院许智宏教授团队在m6A修改验证中提供了重要支持。浙江大学基础医学院、许智宏、周天华教授，浙江大学医学院第二附属医院王教授为论文合著者，医院陈副主任医师，浙江大学医学院张璐博士，浙江大学医院李大师和博士为论文合著者。(100yiyao.com)

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