发现线粒体外膜蛋白FUNDC2介导阿霉素引起铁死亡和心肌损伤的机制

阿霉素是目前临床使用的广谱抗肿瘤药物，对多种肿瘤均有治疗作用。然而，多柔比星可导致扩张型心肌病，心肌细胞死亡增加，严重时可导致心力衰竭。心脏毒性极大地限制了其临床应用。铁性死亡是近年来新发现的一种细胞程序性死亡形式，其主要标志是铁依赖性脂质过氧化反应的增加。研究表明，阿霉素可引起心肌细胞铁死亡，铁死亡抑制剂可明显降低阿霉素的心肌毒性。谷胱甘肽(GSH)是一种在细胞膜中产生的抗氧化剂，会通过线粒体内膜的一种特定的孔蛋白SLC25A11(溶液载体家族25member11)转运到线粒体中，发挥抗氧化作用。然而，铁死亡胁迫下线粒体中GSH水平如何调节的分子机制仍不清楚。FUNDC2是一种线粒体外膜蛋白。以往研究表明，它可能通过调节AKT信号通路参与调节缺氧诱导的血小板死亡，但FUNDC2蛋白的其他功能及其在铁死亡中的作用有待进一步研究。

8月29日，中国科学院动物研究所刘磊课题组和南开大学陈密课题组在《美国国家科学院院刊》 (PNAS)召开会议。发表了题为《线粒体外膜蛋白FUNDC2促进铁病并促成阿霉素(DOX)诱导的心肌病》的研究成果，阐明了线粒体外膜蛋白fund C2通过调节SLC25A11蛋白的稳定性促进铁死亡，从而参与阿霉素诱导的心肌病的分子机制。

结果发现，虽然FUNDC2蛋白在心脏中高表达，但FUNDC2基因敲除小鼠的心脏功能正常。然而，当用阿霉素治疗小鼠时，FUNDC2敲除小鼠可以抵抗心功能的下降及其引起的心肌纤维化。FUNDC2基因敲除可抑制阿霉素引起的心肌细胞线粒体形态改变和铁死亡，提示FUNDC2在阿霉素引起的心肌损伤中起重要作用。同时在细胞水平上发现，FUNDC2的敲除或敲低也能抑制Erastin和阿霉素引起的铁死亡，并且这种抑制作用与线粒体中的GSH含量密切相关。对该机制的进一步研究表明，FUNDC2与线粒体内膜中的GSH转运蛋白SLC25A11直接相互作用。在铁死亡的刺激下，它们之间的相互作用增强，使SLC25A11的稳定性降低，二聚体形成减少，导致线粒体GSH含量降低，线粒体氧化损伤和形态功能障碍，导致脂质过氧化和铁死亡。随着FUNDC2的缺失，SLC25A11蛋白的稳定性增强，同时形成更多的功能性二聚体，使线粒体内的GSH含量增加，从而抵抗铁死亡的发生。

本研究重点研究了线粒体外膜蛋白Func2对阿霉素诱导的铁死亡和心肌病的调节作用，揭示了FUNDC2-SLC25A11轴通过调节线粒体GSH含量参与铁死亡的分子机制。该研究有助于进一步探讨线粒体稳态与铁死亡及相关疾病的关系，为相关疾病的防治提供新思路。本研究得到了国家重大项目/重大研究计划和国家重点研发项目的支持。d程序。