发现线粒体外膜蛋白FUNDC2介导阿霉素引起铁死亡和心肌损伤的机制 |
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阿霉素是目前临床使用的广谱抗肿瘤药物,对多种肿瘤均有治疗作用。然而,多柔比星可导致扩张型心肌病,心肌细胞死亡增加,严重时可导致心力衰竭。心脏毒性极大地限制了其临床应用。铁性死亡是近年来新发现的一种细胞程序性死亡形式,其主要标志是铁依赖性脂质过氧化反应的增加。研究表明,阿霉素可引起心肌细胞铁死亡,铁死亡抑制剂可明显降低阿霉素的心肌毒性。谷胱甘肽(GSH)是一种在细胞膜中产生的抗氧化剂,会通过线粒体内膜的一种特定的孔蛋白SLC25A11(溶液载体家族25member11)转运到线粒体中,发挥抗氧化作用。然而,铁死亡胁迫下线粒体中GSH水平如何调节的分子机制仍不清楚。FUNDC2是一种线粒体外膜蛋白。以往研究表明,它可能通过调节AKT信号通路参与调节缺氧诱导的血小板死亡,但FUNDC2蛋白的其他功能及其在铁死亡中的作用有待进一步研究。
8月29日,中国科学院动物研究所刘磊课题组和南开大学陈密课题组在《美国国家科学院院刊》 (PNAS)召开会议。发表了题为《线粒体外膜蛋白FUNDC2促进铁病并促成阿霉素(DOX)诱导的心肌病》的研究成果,阐明了线粒体外膜蛋白fund C2通过调节SLC25A11蛋白的稳定性促进铁死亡,从而参与阿霉素诱导的心肌病的分子机制。
结果发现,虽然FUNDC2蛋白在心脏中高表达,但FUNDC2基因敲除小鼠的心脏功能正常。然而,当用阿霉素治疗小鼠时,FUNDC2敲除小鼠可以抵抗心功能的下降及其引起的心肌纤维化。FUNDC2基因敲除可抑制阿霉素引起的心肌细胞线粒体形态改变和铁死亡,提示FUNDC2在阿霉素引起的心肌损伤中起重要作用。同时在细胞水平上发现,FUNDC2的敲除或敲低也能抑制Erastin和阿霉素引起的铁死亡,并且这种抑制作用与线粒体中的GSH含量密切相关。对该机制的进一步研究表明,FUNDC2与线粒体内膜中的GSH转运蛋白SLC25A11直接相互作用。在铁死亡的刺激下,它们之间的相互作用增强,使SLC25A11的稳定性降低,二聚体形成减少,导致线粒体GSH含量降低,线粒体氧化损伤和形态功能障碍,导致脂质过氧化和铁死亡。随着FUNDC2的缺失,SLC25A11蛋白的稳定性增强,同时形成更多的功能性二聚体,使线粒体内的GSH含量增加,从而抵抗铁死亡的发生。
本研究重点研究了线粒体外膜蛋白Func2对阿霉素诱导的铁死亡和心肌病的调节作用,揭示了FUNDC2-SLC25A11轴通过调节线粒体GSH含量参与铁死亡的分子机制。该研究有助于进一步探讨线粒体稳态与铁死亡及相关疾病的关系,为相关疾病的防治提供新思路。本研究得到了国家重大项目/重大研究计划和国家重点研发项目的支持。d程序。
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