《自然》重量级:刷新p53突变驱动癌症的认知！MSKCC科学家发现 p53缺失可以诱导可预测的、有序的和明确的癌症基因组进化

103010重量级：刷新p53突变驱动癌症的认知！MSKCC科学家发现，p53缺失可以诱导可预测的、有序的和明确的癌症基因组进化。

来源：奇点蛋糕2022-10-12 11:55

这项研究揭示了TP53突变与癌症发展的关系，研究人员探索了P53失活导致的可预测的基因组进化模式，颠覆了人们对p53突变与癌症关系的认知。

1979年，科学家发现了p53蛋白。此后，p53蛋白一直活跃在生物医学领域，尤其是肿瘤研究中。

人p53蛋白由肿瘤抑制基因TP53编码。许多研究发现，TP53的失活突变与癌症的侵袭性和难治性密切相关[1，2]。

大量研究表明，p53失活是基因组紊乱的原因，t p53突变通常先于其他基因组重排事件[3]。然而，TP53突变与癌症进展的时序和生物转化之间的关系仍不清楚。探索TP53突变、基因组不稳定性与癌症进展的关系，可以尽早指导和实施癌症治疗的干预措施。

最近，为了纪念斯隆凯特林癌症研究中心(MSKCC)的Scott W. Lowe，关于TP53突变与癌症发展之间关系的研究发表在国际顶级期刊《自然》上[4]。

研究人员发现，当p53在细胞中缺失时，会诱发可预测的、有序的、确定的癌症基因组进化，同时引起基因混乱。这一突破性发现无疑为癌症治疗提供了新的思路。

报纸首页截图

胰腺导管癌(PDAC)是一种基因突变频繁的致死性疾病，TP53突变是其显著特征之一。TP53的丢失是PDAC进程中的关键转折点。例如，TP53的杂合性缺失(LOH)与癌症的进展、侵袭和异质性密切相关[5，6]。

然而，由于肿瘤发生前后患者组织的可获得性有限，以及肿瘤发生早期人类肿瘤样本的取样和分析困难[7，8]，因此很难揭示TP53突变谱系与癌症发展之间的动态关系。为了找出上述问题，Lowe团队进行了这项研究。

Lowe的团队选择了一种由Kras G12D等位基因激活和Trp53(小鼠p53蛋白的编码基因)失活驱动的PDAC小鼠模型(KPC小鼠)，建立了双荧光PDAC的谱系示踪模型，对小鼠体内的细胞进行示踪，从而直接观察到从p53失活到细胞逐渐发展为恶性肿瘤的动态过程。

该模型通过一组荧光标记观察和记录特定的遗传事件。红色代表存在促进癌症发展的KRAS基因突变；绿色荧光代表绿色荧光标记的shRNA，可以反映p53的缺失。

当KRAS基因突变而p53未缺失时，细胞呈双荧光阳性，此时的细胞视为双阳性细胞(d p细胞)。而在p53LOH中，细胞会呈现单一荧光阳性，称为单一阳性细胞(SP细胞)。

该模型允许研究人员直观地识别小鼠中失去p53功能但没有发展成癌细胞的特定细胞群。

跟踪模型示意图

通过组织化学和免疫荧光的方法，研究人员分析了PDAC发展过程中小鼠的胰腺。结果表明，SP细胞具有恶性特征，而DP细胞仅表现出癌前组织的特征。

而癌前病变中的SP细胞表现出增殖率低、集落形成差和引发恶性肿瘤的能力，说明单纯p53缺失不足以促进癌症的发生。

小鼠PDAC模型中散发性p53失活后早期癌细胞的系谱追踪

为了确定PDAC过程中p53失活对基因组进化的影响，研究人员对整个基因组进行了测序，并比较了SP和DP细胞群体中拷贝数的变化。

结果表明，DP细胞基因组始终以二倍体形式存在，拷贝数几乎没有变化。然而，SP细胞的基因组经常出现高度重排，并表现为多倍体。此外，分离的SP细胞在第4、7、9、11和13号染色体上显示重复丢失，在第3、5、6、8和15号染色体上显示获得。

p53失活后，用

PDAC驱动因子为靶点的循环和拷贝数的改变塑造了恶性基因组的进化

接下来，研究人员通过bulk和单细胞测序发现，DP细胞多为整倍体，偶尔包含染色体6的增益。然而，PDAC-SP病变部位总是具有频发的拷贝数变化和多倍体的出现。

这揭示了在细胞向恶性肿瘤转化过程中，基因组是不断进化的，p53LOH降低了细胞基因组稳定性，促进了拷贝数的变化。

不同的和有序阶段的基因组进化伴随着肿瘤由良性向恶性转换

那么，PDAC发生发展过程中基因组的进化模式到底是怎样的呢？

Lowe团队通过对单细胞数进一步研究，发现癌前 SP细胞在11号染色体上出现明显的断点模式，提示肿瘤在由良性向恶性转变过程中，出现独立竞争性的p53LOH谱系。

基于以上结果，我们不难发现Lowe团队逐步揭开了PDAC的基因组确定性的进化模式：首先，细胞出现p53LOH；随后，基因缺失不断积累，多倍体形成；最后，染色体增益扩增，获得更多拷贝数变化。

确定性原则支配着p53LOH后基因组的选择性重排

在人类PDAC模型中结果又是怎样的呢？

最后，Lowe团队利用全基因组测序法分析人类PDAC样本，通过分析靶向捕获测序和单细胞测序数，他们发现人类PDAC中同样表现出早期TP53突变造成的二倍体与多倍体增益和扩增的现象。这些结果说明，人类PDAC进化与在小鼠模型中观察到的进化模式相似。

全基因组测序，靶向捕获和单细胞测序证实了人类疾病的进化原理

总之，这项研究揭示了TP53突变与癌症发展之间关系，研究人员探索出了p53失活导致的可预测的基因组进化模式，颠覆了人们对p53突变与癌症关系的认知。

p53缺失并不一定会导致癌症的发生，只有在缺失p53的基础上，细胞再以有序的方式积累这种基因变化，随着基因组的不稳定和逐步失控，最终才会发展成为癌症，并且这种模式是可预测、有序且确定的。

参考文献：

[1] ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium. Pan-cancer analysis of whole genomes. Nature. 2020;578(7793):82-93. doi:10.1038/s41586-020-1969-6

[2] Kastenhuber ER, Lowe SW. Putting p53 in Context. Cell. 2017;170(6):1062-1078. doi:10.1016/j.cell.2017.08.028

[3] Gerstung M, Jolly C, Leshchiner I, et al. The evolutionary history of 2,658 cancers. Nature. 2020;578(7793):122-128. doi:10.1038/s41586-019-1907-7

[4] Baslan T, Morris JP 4th, Zhao Z, et al. Ordered and deterministic cancer genome evolution after p53 loss. Nature. 2022;608(7924):795-802. doi:10.1038/s41586-022-05082-5

[5] Rozenblum E, Schutte M, Goggins M, et al. Tumor-suppressive pathways in pancreatic carcinoma. Cancer Res. 1997;57(9):1731-1734.

[6] Notta F, Chan-Seng-Yue M, Lemire M, et al. A renewed model of pancreatic cancer evolution based on genomic rearrangement patterns [published correction appears in Nature. 2017 Feb 2;542(7639):124]. Nature. 2016;538(7625):378-382. doi:10.1038/nature19823

[7] Litchfield K, Stanislaw S, Spain L, et al. Representative Sequencing: Unbiased Sampling of Solid Tumor Tissue. Cell Rep. 2020;31(5):107550. doi:10.1016/j.celrep.2020.107550

[8] Baslan T, Hicks J. Unravelling biology and shifting paradigms in cancer with single-cell sequencing. Nat Rev Cancer. 2017;17(9):557-569. doi:10.1038/nrc.2017.58

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