自然免疫学:报道tRNA

来源：互联网2022-10-17 11:39

t细胞在免疫反应中起着核心作用。当受到抗原刺激时，处于静止状态的T细胞被迅速激活并大量增殖和分化。

上海交通大学医学院的李、北京大学生命科学学院的易成奇教授、陆军军医大学的吴教授和RichardA教授。来自耶鲁大学医学院的Flavell发表了一篇题为的研究论文，揭示了m1A修饰的催化酶TRMT61A可以通过催化新合成的tRNA的第58位腺嘌呤的1-甲基腺嘌呤(m1A)修饰，加速CD4 T细胞活化后许多关键蛋白的翻译，从而保证CD4 T细胞的快速反应。本研究首次阐明了CD4 T细胞功能变化过程中tRNA化学修饰控制细胞内翻译的分子机制。

t细胞在免疫反应中起着核心作用。当受到抗原刺激时，处于静止状态的T细胞被迅速激活并大量增殖和分化。激活是免疫反应中非常重要的一步。以前的研究侧重于探索转录调节在T细胞活化中的作用[1]。鉴于T细胞在短时间内的快速激活，转录调节无法及时满足T细胞对蛋白质合成的需求，因此翻译效率的调节可能也发挥了重要作用。

TRNA在翻译中起着重要的作用。除了tRNA的丰度之外，tRNA的化学修饰可以通过稳定tRNA的结构和帮助tRNA识别密码子来影响翻译过程。其中，m1A是tRNA上最丰富、最保守的修饰，被TRMT6/TRMT61A复合物修饰，tRNA-m1A修饰可以增强翻译起始和延伸[2]。2017年，程颐集团建立了m1A修饰位点的单碱基分辨识别技术[3]。

本研究首先观察到蛋白翻译相关通路在T细胞激活过程中上调，不同tRNA在不同时间点也呈现上调的动态表达模式，tRNA-m1A58的修饰酶TRMT6/TRMT61A在激活过程中也上调。作者利用Trmt61a条件性敲除小鼠，在体内外证明了Trmt61a缺失时，T细胞活化免疫功能受损，T细胞增殖能力明显降低。同时发现，Trmt61a的缺失导致T细胞中大多数tRNA的m1A58修饰显著减少，阻断了T细胞活化后许多关键蛋白的翻译，尤其是转录因子MYC。MYC蛋白翻译效率的降低阻碍了T细胞活化后的快速克隆和扩增。

作者随后探讨了Trmt61a调节翻译的特异性。通过对RiboTag-seq，tRNA-seq，tRNA-m1A-seq的多组学分析，研究人员发现翻译效率下调的基因(如Myc)偏好使用tRNA密码子，该密码子在激活早期高度表达，这部分tRNA对Trmt61a缺失高度敏感。

本研究首次将tRNA的修饰与T细胞的功能变化联系起来，系统地探索了原代T细胞扩增过程中控制翻译的具体机制，表明使用tRNA及其修饰可以显著改变蛋白质表达和细胞功能。本研究表明，TRMT61A介导的tRNA-m1A58修饰作为一种新的调节CD4 T细胞增殖的翻译检查点，将为改善CD4 T细胞介导的炎症反应和增强治疗效果提供一种新的RNA表观遗传策略。

TRMT61A介导的tRNA-m1A58修饰是CD4 T细胞激活和增殖调节的翻译检查点。

上海交通大学医学院副研究员、硕士生史金桐博士、北京大学生命科学学院博士后李晓雨博士(现为浙江大学医学院研究员)、张晓婷博士为论文的共同第一作者，李、易成奇、吴、理查德a弗拉维尔为论文的共同作者。

参考资料：

1.效应和记忆CD8 T细胞分化的转录控制。国家免疫评论12，749，761 (2012年)。

2.ALKBH1介导的tRNA去甲基化调控翻译。Cell167，816-828.e16 (2016)。

3.碱基分辨作图揭示不同的m1A亚甲基

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